早產兒餵養不耐受

早產兒餵養不耐受

隨著醫學技術的進步，早產兒的死亡率逐步下降，隨之而來是一系列的營養策略問題，如配方奶、奶強化劑和靜脈營養液的臨床應用。餵養不耐受是壞死性小腸結腸炎（NEC）的早期表現，胃瀦留＞3.5ml或大於一次餵養量的33%提示NEC高風險，而NEC是早產兒的一個重要的死亡原因，NEC在極低出生體重兒中的發生率達7%。早產兒餵養不耐受主要表現為頻繁嘔吐、腹脹、胃瀦留、便秘等；因此早產兒餵養不耐受的診斷及有效的治療尤為重要。

一、餵養不耐受的診斷：目前尚無統一診斷標準。

2000年國內首次提出新生兒餵養不耐受的診斷標準：在新生兒經胃腸餵養時出現頻繁嘔吐（≥3次/d）；奶量不增或減少（＞3d）；胃瀦留量＞前次餵養量的1/3。

2005年有學者提出早產兒餵養不耐受的診斷依據：空腹腹圍增長超過2cm，或較前一次顯著增加；或一次胃瀦留量＞3ml/kg；或反覆嘔吐；或糞便愈創木脂反應陽性。

二、早產兒餵養不耐受的原因

1．早產兒胃腸功能不成熟早產兒由於胃腸神經肌肉及激素受體發育不成熟，胃腸功能弱尤其是胃腸動力差。胎齡小於31周的早產兒，小腸呈低幅而無規律地收縮，幾乎沒有推進性活動，隨著胎齡的增長，蠕動的頻率、振幅和時間逐漸增加，並能向下移行；早產兒結腸動力也不成熟，易出現胎糞排出延遲。另外早產兒的胎糞的成分（糖蛋白、糖類、鈣、銅、鐵和磷）較足月兒有所不同，胎糞較稠厚、黏稠，難於排出，胎糞易積聚在乙狀結腸及直腸內，阻塞腸腔，引起腸道功能功能障礙，患兒逐漸表現不安、餵養不耐受，嚴重者可有嘔吐、腹脹等低位腸梗阻表現。因而胎齡越小，胃腸功能發育越不成熟，餵養不耐受的發生率越高。有研究表明早產兒中小於胎齡兒有更高的發生餵養不耐受的概率。

2．疾病因素圍生期窒息、胎盤異常、圍生期感染、呼吸系統疾病、機械通氣等是餵養不耐受危險因素，而產前糖皮質激素的使用、胎齡、體重、早期開奶是餵養不耐受的保護性因素。伴有較大動脈導管未閉的早產兒發生餵養不耐受的機會增多。

3．餵養方式很多早產兒接受大量的腸道餵養不耐受，需要腸外營養的支持。Berseth等對141例早產兒的隨機對照研究表明，全腸外營養早產兒正常的胃腸組織結構和功能消失，腸絨毛變短，腸黏膜DNA丟失，因此提倡早期腸道內餵養，但是餵養量增加太快有引起餵養不耐受甚至NEC的風險，連續餵養引起餵養不耐受的發生明顯增多。

4．配方奶母乳是最理想的腸道餵養來源，新鮮的母乳是餵養不耐受的保護性因素。VLBW特別是有宮內發育遲緩者，使用標準的早產兒配方奶、液體配方奶易發生餵養不耐受。

三、餵養不耐受的治療

1．餵養方式

（1）早期微量餵養腸道內微量餵養可以促進和改善腸道餵養的能力，微量餵養不作為營養的來源，僅是作為一個促進過渡到全腸道餵養的方法。動物實驗顯示：新生狗在餵養量達每日液體量的30%及以上時，可以顯著增加小腸黏膜生長；而小劑量餵養組，餵養量僅有每日液體量的10%可以顯著誘使胃腸動力類型的成熟，小劑量腸道內餵養是通過促使胃腸動力類型的成熟改善餵養不耐受的。

Hay總結微量餵養應用的優點：縮短過渡到全腸道餵養的時間，體重增長快，餵養不耐受減少，光療減少，增加血清胃泌素水平，促進小腸功能成熟，降低膽紅素濃度，縮短住院時間，且比較安全，不增加NEC發生率。但是微量餵養在一些情況下仍需謹慎，如腸低氧或腸血流減少，常見的有圍生期窒息，持續嚴重的低氧血症、低血壓，舒張期腸血流減少（動脈導管未閉等）。

（2）水解配方奶目前早產兒餵養的奶源有母乳、強化母乳、早產兒配方奶、液體配方奶、部分水解配方奶、深度水解配方奶及氨基酸奶粉，在餵養不耐受時首推母乳和強化母乳。目前，對於部分水解配方奶、深度水解配方奶及氨基酸奶粉的研究亦比較多。一項雙盲隨機對照研究指出，早產兒使用液體配方奶的餵養不耐受的發生率顯著升高，使用液體配方奶餵養的早產兒平均空腹胃液pH值顯著降低，而餐後胃內pH值顯著升高，液體配方奶餵養的早產兒恢復出生體重的時間延長。而水解奶粉可以顯著改善早產兒餵養耐受性，與早產兒標準配方奶相比可以使VLBW更快地建立全腸道餵養。近期的一項研究指出，在胎齡≤33周的餵養不耐受和有胃食道反流的早產兒使用深度水解奶粉，可以減低食管的酸暴露。另一項研究指出，有宮內發育遲緩的VLBW，在有嚴重餵養不耐受時，短期使用氨基酸奶粉是安全和有效的；使用氨基酸奶粉可以使胃瀦留量明顯減少。

2．藥物治療

（1）胃腸動力葯目前在餵養不耐受中研究比較多的是胃腸動力葯，如紅霉素類、西沙比利等。

①紅霉素類：紅霉素是胃動素受體的激動劑，目前關於紅霉素類對早產兒餵養不耐受的研究比較多，但是使用的劑型、劑量相差比較大，且治療效果各異。2008年一項對小劑量[3～12mg/（kg·d）]和大劑量紅霉素[＞12mg/（kg·d）]治療和預防早產兒餵養不耐受的薈萃分析指出，沒有足夠的證據證明小劑量和大劑量紅霉素治療和預防早產兒餵養不耐受的效果。近期有研究採用中等劑量紅霉素（5mg/kg，每6小時一次）治療生後14d以後的VLBW早產兒餵養不耐受，結果顯示紅霉素口服治療VLBW早產兒餵養不耐受是有效和安全的，且沒有發現與紅霉素治療相關的不良反應，治療組腸外營養相關的膽汁淤積和NEC的發生率顯著降低，而在膿毒症、支氣管肺發育不良、視網膜病變等方面兩組無顯著差異。同年另一項採用紅霉素12.5mg/（kg·d）對VLBW早產兒餵養耐受性的研究亦指出，口服紅霉素在促進腸道餵養方面作用顯著。除紅霉素外有使用50mg/（kg·d）琥乙紅霉素治療早產兒餵養不耐受，結果表明在＜32周早產兒，體重增長較對照組快，但在＞32周早產兒，治療組和對照組無差異。近年還有研究應用克拉黴素7.5mg/kg，每12小時一次）治療VLBW早產兒餵養不耐受，治療組餵養耐受性顯著改善，但是治療組達到全腸道餵養的時間與對照組無顯著差異。目前仍沒有足夠的證據來表明紅霉素類藥物的劑量和確切的療效，今後仍需要更多前瞻性的隨機對照研究來明確紅霉素類治療餵養不耐受的劑量範圍和療效。

②西沙比利和嗎叮啉：國際上對這兩種胃腸動力葯在早產兒餵養不耐受的研究相對比較少，早期的研究指出，西沙比利對幽門肌肉厚度、幽門管長度的影響較顯著，致使胃瀦留量增多，因而不建議在早產兒餵養不耐受中使用西沙比利。一項對早產兒使用嗎叮啉的研究表明，嗎叮啉可以明顯縮短胃排空時間。

（2）谷氨醯胺動物實驗表明，給予慢性腹瀉的新生鼠補充谷氨醯胺可促進腸內隱窩細胞增殖，使腸黏膜修復加快。有臨床研究表明，谷氨醯胺腸內供給並不能改善VLBW早產兒的餵養耐受性，但是感染的病死率顯著降低。近期的一項前瞻性隨機試驗表明：VLBW腸內補充谷氨醯胺是安全的，且明顯降低生後幾天或幾周內餵養不耐受的風險，發生NEC、腸穿孔、革蘭陰性菌敗血症的風險有減低的趨勢。

（3）益生菌和益生元　

①益生菌：微生物調節腸黏膜防禦屏障的基因表達、血管生長、促進腸道發育成熟，支持正常的消化功能，腸道細菌有免疫調節功能，影響機體對免疫、炎症、過敏的反應。發生NEC的患兒腸道微生物群中細菌多樣化明顯不足，出現致病菌，缺少保護性細菌。薈萃分析發現，益生菌組NEC發生率及病死率減低，膿毒症發生率有減低趨勢，比對照組恢復胃腸餵養的時間平均提前3d。一項長達8年的回顧性研究表明，在VLBW早產兒中使用益生菌（嗜熱鏈球菌、嬰兒雙岐桿菌、分叉雙歧桿菌）預防NEC是安全的，沒有發生相關益生菌菌株引起的感染。益生菌在早產兒的常規臨床治療中，特別是在早產兒餵養耐受性和預防NEC方面可能會廣泛應用。當然最理想的益生菌菌種、劑量，何時開始益生菌的治療仍需要進一步的研究。

②益生元：臨床研究指出，益生元低聚糖可以調節胃電活動和胃排空，益生元組胃電圖記錄胃推進運動是對照組的2倍，胃排空的時間比對照組快30%，可能改善早產兒的餵養耐受性。

3．其他治療

（1）甘油等促進排泄有研究表明：在＜1500g早產兒早期使用甘油瀉劑促使胎糞的排出，可以改善患兒餵養耐受性，使早產兒達到全腸道餵養的時間顯著縮短，並且該效果在＜1000g的早產兒中更加明確，研究組胎糞的首次排出時間明顯早於對照組，膿毒症的發生率亦明顯降低。而另一項研究指出，在胎齡≤32周或出生體重＜1500g的早產兒中使用甘油通便，胎糞排盡時間較早，但沒有縮短到達全腸道餵養的時間，對餵養不耐受的改善效果不明確。目前臨床上對早產兒使用甘油或生理鹽水灌腸促進胎糞排泄比較常見，但是通便時使用的劑型、劑量各不相同，且對通便與餵養耐受性方面的系統研究較少，今後應加強對早產兒通便的劑型、劑量及對餵養耐受性相關的研究。

（2）洗胃Ameta等研究指出對於羊水胎糞污染的新生兒，可採用生理鹽水洗胃，但是這一方法並不能顯著減少餵養不耐受的發生。

隨著早產兒發生率及成活率的上升，隨之而來的是早產兒營養及預後問題，生長受限是早產兒目前面臨的一個重大問題，生長受限會影響遠期身高、器官發育，神經系統中神經元及樹狀突觸數量減少，對以後的行為和認知產生影響，因而早期早產兒的營養、早產兒餵養不耐受的預防及治療相當重要。