關於肺癌的這些熱點問題，看專家們是如何認識的

一、熱點爭鳴

　　1、生物標誌物能否用於肺部小結節的診斷（判斷是否是早期肺癌）？

　　話題來自義大利米蘭的歐洲腫瘤研究所（IEO）Giulia Veronesi醫生的講題「Can biomarkers be of help in the diagnosis？」，設置在16日日程的「小結節診斷面臨的挑戰（The diagnostic challenge of small nodules）」這一部分。該問題被一致投了反對票。Veronesi醫生在報告中也指出目前沒有可應用於臨床實踐、診斷小結節的分子檢測方法。

　　王潔教授：一種診斷或治療方法要得到認可需要臨床研究數據支持，特別是大型多中心研究。但迄今為止，還沒有相關的臨床甚至臨床前研究驗證，更不用說大型多中心研究。因此生物標誌物用於肺癌早期診斷還是個夢想。

　　2、免疫治療能否單獨用於肺癌一線治療？

　　關於NSCLC免疫治療，本屆ELCC會議專門設置了一個辯論環節：「免疫治療是NSCLC的一線治療選擇嗎？」韓寶惠教授、張蘭軍教授、王潔教授投了反對票，而吳一龍教授和王鑫醫生投了支持票。

　　根據爭鳴投票結果，84.3%的專家支持「晚期NSCLC的二線治療中，抗PD-1/PD-L1療法的治療反應率和單葯化療一樣高，甚至更優」的觀點；73.7%的專家否認「晚期NSCLC的抗PD-1/PD-L1療法一線治療反應率和EGFR-TKI治療EGFR突變NSCLC一樣高」；77.7%的專家考慮「在一線治療（未治療）腫瘤驅動基因陰性的晚期NSCLC患者中進行標準化療（鉑類雙葯化療）vs. 抗PD-1/PD-L1治療的臨床研究」；69.2%的專家不考慮在「一線治療（未治療）腫瘤驅動基因（EGFR/ALK/ROS1）陽性晚期NSCLC患者中進行標準治療（TKI）vs. 抗PD-1/PD-L1治療的臨床研究」；78.7%的專家支持「抗PD-1/PD-L1 免疫療法安全性極好，幾乎沒有治療相關3~4級毒副反應」的觀點。

　　韓寶惠教授：免疫治療是新興且充滿希望的治療方法，也有不錯的初步臨床數據。但這些臨床試驗的時間較短，數據還較少，獲得充分的循證醫學證據還需等待一段時間，免疫治療應從二線、後線治療穩妥地向一線推進。一線治療的通常原則是選擇有效性、安全性最好的藥物。免疫治療用於一線治療，或與其他療法聯合用於一線治療，這在未來是有可能的，但目前還需要進一步觀察。假如有一項設計嚴謹、科學的臨床對照研究，證明一線免疫治療能顯著超越傳統治療（如靶向治療），且免疫治療安全性好，在這種情況下把免疫治療推到一線是合理的。

　　3、早期肺癌在手術完全切除後，是否需要做驅動基因（EGFR、ALK等）檢測，抑或是複發後再檢測？

　　該話題來自吳一龍教授4月16日的報告內容「Should we test for EGFR and ALK in completely resected NSCLC？」，設置在16日日程的「驅動基因陽性早期非小細胞肺癌（Oncogene-driven early stage NSCLC）」部分。專家們一致投了Yes票。

　　早期肺癌完全切除之後不一定複發，手術切除後的基因檢測結果能否代表腫瘤複發後的檢測結果？腫瘤本身存在異質性，複發後對複發標本的檢測更加精確，為什麼要手術後檢測而不是僅在複發後檢測？各位專家表達了自己的觀點。

　　張蘭軍教授：手術後的EGFR和ALK檢測結果不能代表複發後腫瘤基因的狀態，因為可能會發生再次突變，存在腫瘤異質性。但是，手術切除的大體標本的腫瘤細胞最為豐富，用它做檢測可作為很好的基線水平（baseline）。而腫瘤複發後，複發的克隆細胞株不一定是原有細胞株；複發或轉移性腫瘤應根據第二次活檢結果選擇治療方式。

　　但手術後的檢測不僅僅是為了複發、轉移後的治療；還可以用於挑選高危患者。早期（比如ⅠA期）患者5年生存率只有60%~70%，還有部分患者會出現早期的複發轉移，這類患者是否有驅動基因的特異性？我們期待早期檢測能提供研究證據。因此如果有機會，早期患者在手術切除後應做驅動基因檢測。

　　目前我們處於分子診斷年代。外科醫生取下了珍貴標本，卻沒有獲取分子診斷結果，這對患者是不公平的。

　　韓寶惠教授：基於兩點原因我同意術後檢測。第一、腫瘤複發時情況非常複雜，不一定能取到腫瘤標本，此時第一次手術後取得的標本是好的背景標本，對以後的治療決策有很大價值。第二、複發時所取的標本同樣具有腫瘤異質性，若有了複發後的活檢標本，再有手術後第一次活檢結果，對於治療方案的確定和預後預測很有幫助。

　　王潔教授：大家的意見其實是一致的，只是表述方法不同。從研究的角度來看，患者術後應該做驅動基因檢測，在臨床實踐中，早期肺癌完全切除後的驅動基因檢測，能為腫瘤預後預測和制定治療決策提供一些依據，有條件的話應該做這種檢測，但不是強制性的。我覺得目前腫瘤異質性的概念被擴大化了。

　　吳一龍教授：我們大家的意見比較統一：如果是為了做研究，可以做任何事情；但從臨床實踐角度來看，術後的驅動基因檢測不是強制性，應根據具體情況具體分析。手術後的檢測對當下的治療沒有太大作用，但對未來的治療有幫助。比如，若檢測出患者是EGFR突變型，那麼患者複發後可能不需要急於處理，可以等待觀察一段時間。

二、熱點討論

　　1、血液學檢測的作用？

　　目前血液學檢測研究集中於血液學檢測同組織學檢測的對比，檢測方法的敏感性、特異性、陽性陰性預測值等方面，那麼血液學檢測未來還有哪些應用？該話題的討論從韓寶惠教授介紹IGNITE研究的臨床意義開始。韓寶惠教授在4月17日下午做口頭報告「亞洲和俄羅斯患者的晚期腺癌及非腺癌晚期非小細胞肺癌患者EGFR 突變發生率：IGNITE研究 [Determining the prevalence of EGFR mutations in Asian and Russian patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (aNSCLC) of adenocarcinoma (ADC) and non-ADC histology: IGNITE study]」。

　　韓寶惠教授：IGNITE研究是現實世界的臨床研究，共入組患者3382例，2581例患者同時有EGFR基因突變檢測的組織/細胞學標本和血液標本。IGNITE研究是評估組織學/細胞學和血液樣本中EGFR突變狀態的一致性的對照研究。歐洲的IFUM研究中，血液檢測EGFR基因突變的敏感性是65.7%，FASTACT 2研究是75%，IGNITE研究綜合陽性預測值是50%，特異性高達94%。如果一種檢測方法的特異性和陽性預測值比較高，則值得臨床使用。因其幾乎沒有假陽性，與組織學檢測結果高度一致，可以作為無法獲取組織或細胞學標本時的有效補充或替代方法。IGNITE研究為外周血（遊離DNA、循環腫瘤細胞等）檢測提供有力的循證醫學證據。

　　王鑫醫生：對於內科醫生來說，患者複發時有可能無法獲取組織學標本，可能無法對患者進行重複活檢，此時血液、液體標本是寶貴的材料。研究表明，血漿提取DNA進行檢測具有高度敏感度，與組織標本檢測結果有一致性。液體活檢（liquid biopsy）在今後有較好的前景，不僅可以在無法取得組織學標本時可以作為組織學活檢的替代和補充，而且可以動態獲得和監測患者在治療過程中生物學信息的變化，相信它在不久的將來能夠成為指導肺癌患者個體化治療的重要手段。

　　王潔教授：（對未來血液檢測的作用進行前瞻）其一，未來研究將提高血液檢測的敏感性和對治療預測的準確性，若敏感性、特異性都能達到90%以上，則能真正替代組織學檢測，而目前僅作為無法獲取組織標本時的補充。其二，動態監測血液中的耐葯相關基因，更好地指導臨床治療。如果可檢測到血液中的耐葯基因，何時是應用針對耐葯的抑製劑的最佳時間點？針對EGFR-TKI耐葯機制的藥物即將進入臨床研究，研究人員可能會將最佳cut-off值、最佳應用時間點等加入設計試驗。即未來血液學檢測的研究將圍繞「精準」，提高外周血檢測的敏感性和特異性，及進行耐葯基因的動態監測。

　　2、在早期肺癌外科手術方面，究竟是應採用傳統的金標準「肺葉切除」，還是「亞肺葉、亞段切除」？

　　張蘭軍教授：本次會議的議題包含常規VATS、單孔VATS、機器人肺葉切除/肺段切除的對比。總的來說，目前的肺癌外科手術切口越來越小，越來越微創。但目前為止臨床/文獻研究結果顯示，肺葉切除加系統性縱隔淋巴結清掃/活檢仍為肺癌標準手術治療。但近幾年隨著低劑量螺旋CT誕生，早期發現肺癌成為可能，很小的肺孤立性結節、GGO患者是否還需要肺葉切除術？

　　關於早期肺癌採取肺葉切除還是亞肺葉切除的爭論，過去主要針對不能手術（Medically Inoperable）腫塊較小的早期患者，比如患者有嚴重心肺功能不全，或患者高齡不能耐受肺葉切除術，能否以亞肺葉切除替代？在今年的ELCC會議上，針對大家爭論，美國講者R. Cerfolio的意見是：爭論不應在肺葉切除還是肺段切除，單孔VATS手術還是機器人手術之間進行。外科醫生應和放療科、介入科醫生進行討論，這些小的腫塊應該行RAF、還是SABR/SBRT？目前國內國際上有一些前瞻性對照研究，進行早期肺癌的肺段切除、肺葉切除對比。這些研究可能會得出令人信服的研究結果。但在現階段，肺葉切除聯合系統性縱隔淋巴結清掃/活檢還是早期肺癌的手術標準。

　　吳一龍教授提出新問題：這類肺癌外科手術臨床試驗持續時間長（大概需要十年時間）且很難開展，而在十年之間醫療技術會取得很大進步。隨機對照研究是否有必要？有什麼新的研究方法？

　　韓寶惠教授：這是臨床上面臨的難題之一。比如，相對早期的肺癌（如ⅠB或ⅡA期）術後輔助化療研究需要5~7年才能得到初步結果，十年才能得出最終研究結論。新技術在不斷地湧現，如何讓患者在第一時間享受醫療技術進步的益處？目前比較提倡real world study，即通過現實世界、設計精良、前瞻性非隨機臨床研究/觀察，來回答這些讓人困惑的問題。比如亞厘米級病灶患者的生存期都很長，哪種手術方式更好很難得出明確結論。亞厘米級小結節可行肺段切除術，多數情況下，這種亞厘米結節介於原位癌或微小浸潤癌之間，沒必要進行規範的淋巴結清掃。當然，治療方式也要考慮結節的具體位置。關於這種小結節的最佳手術方式，可開展多中心基於臨床實踐的臨床觀察。臨床數據累積足夠多就能形成專家共識，指導臨床實踐。

　　3、如何開展真實世界研究（Real World Study）？

　　吳一龍教授提出問題，在外科方面，肺小結節患者生存率高，外科手術研究持續時間長，則需要轉變研究方法，不能一味追求隨機對照。在內科方面也存在隨機對照研究難以開展的情況。比如針對罕見基因突變（比如B-raf基因）陽性患者開展隨機對照研究的可能性比較小。那麼，這種情況下該如何設計真實世界研究。

　　王潔教授：真實世界的研究可為多中心、單臂的研究。這種罕見基因變異未來會越來越多地被發現。如果研究是多中心研究，基因突變的檢測方法規範，不需對驅動基因陽性的患者做前瞻研究。針對特定驅動基因、有明確生物標誌物的藥物，設計良好、多中心的Ⅰ期臨床研究結果就可以指導臨床實踐，比如9291等藥物的早期研究結果非常好，不一定要做Ⅲ期隨機試驗。

　　韓寶惠教授：針對少見驅動基因陽性患者的藥物研發，美國做了很多工作。比如FDA審批臨床新葯時並不基於化療藥物審批標準，而是基於精準醫療。只要靶向抑製劑的靶點明確，療效和疾病控制時間高於化療，就批准其作為治療該疾病的新葯。這種思路對於針對少見/罕見驅動基因的藥物研發有指導意義。中國作為肺癌大國，可把少見驅動基因陽性患者彙集起來，研發出相應的靶向抑製劑，則能組成有說服力的臨床研究，指導臨床實踐。

　　王潔教授：除了明確的驅動基因和相應的靶向藥物，還需要正確、精準的檢測方法，檢驗驅動基因與藥物療效的關聯性。

　　吳一龍教授：真實世界研究有其自身的方法，必須前瞻性地設計。比如真實世界研究不做隨機對照，但必須有前瞻性設計，治療療效、安全性、觀察指標都必須預先設計好，每類資料必須前瞻性地收集，研究才能進行。未來肺癌外科手術的研究也可以考慮這條道路，不局限於隨機對照研究，這種研究方法會引發很多新的改變。