代謝手術治癒糖尿病的秘密——重構代謝網路丨特別推薦

06-21

撰文丨吳家睿（中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所，研究員）

題圖由王國燕、陳磊繪製

導讀

治療糖尿病不僅可以用藥物，還可以用手術。為什麼代謝手術能夠治癒糖尿病？日前中國科學院系統生物學重點實驗室研究人員發表的一篇研究論文，利用系統生物學的手段揭示了這個秘密。

自上世紀90年代以來，我國人群的肥胖患病率逐年增長；與此同時，糖尿病患病率也在節節升高。當下我國的肥胖和糖尿病患者人數已居全球首位。人們早就認識到，肥胖是2型糖尿病的常見伴發症。顯然，這二種疾病的同步增長進一步從流行病學角度表明，肥胖是糖尿病，尤其是2型糖尿病的主要危險因素。

最初治療肥胖症的方式主要是生活方式干預和藥物治療。上世紀60年代，人們開始採用特定操作方式的「減重手術」來治療肥胖症。減重手術可以使體重持續下降，從而長期改善肥胖症患者的健康狀況和生活質量，同時增加生存期。研究者進而發現，減重手術對2型糖尿病患者也有顯著療效，尤其是對糖尿病合併肥胖的患者；「來自國內的報道顯示，手術1年後糖尿病緩解率可達73.5%。有多項臨床證據表明，與強化生活方式干預和降糖藥物治療相比，手術能更有效地減輕體重和改善血糖，同時可使血脂、血壓等代謝指標得到全面控制」【1】。醫學界由此將「減重手術」更名為「代謝手術」（Metabolic surgery）。

在美國克利夫蘭醫療中心2013年公布的十大醫療創新榜上，代謝手術治療糖尿病位列榜首。在2015年9月於英國倫敦召開的國際第2屆糖尿病外科高峰會議上，發布了關於代謝手術治療2型糖尿病的全球聯合聲明【2】。中華醫學會糖尿病學分會在2018年發布的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中明確指出：「BMI≥32.5 kg/m2，有或無合併症的2型糖尿病，可行代謝手術」【1】。

代謝手術的常用方式有四種：袖狀胃切除術、胃旁路術、可調節胃束帶術和膽胰旁路術【1】。胃旁路術(Gastric bypass surgery)的應用比較普遍；其手術基本特徵為：首先在胃的上端分割構成一個胃小儲袋，然後截斷小腸，把小腸的位置接到胃小儲袋，從而形成食物經過消化道的旁路，達到限制胃容量，減緩胃排空速度，降低小腸的營養吸收能力。

一個隨之而來的困惑是：代謝手術治療糖尿病究竟是體重下降的伴隨結果，還是有獨立於減重的分子機制？近些年來，研究者一直試圖揭示出代謝手術治療糖尿病背後的分子機制，但至今尚未有一個較完整的認識。近日，EBioMedicine這份由Cell Press和Lancet聯合出版的轉化醫學刊物上，發表了一項由中國科學院系統生物學重點實驗室吳家睿、曾嶸、陳洛南研究組與丹麥哥本哈根大學Jens J. Holst研究組的合作研究工作：「Systems Signature Reveals Unique Remission-path of Diabetes Generated by Gastric Bypass Surgery」，從系統生物學的角度對這個問題給出了一個全新的答案【3】。

丹麥研究人員首先對肥胖糖尿病患者和血糖正常的非糖尿病肥胖個體進行了胃旁路手術，並在手術前和手術後（1周、3個月和1年），分別提取每個患者餐前和餐後共12個時間點的血漿及詳盡的臨床數據；然後將這些血樣提供給中方合作者進行質譜分析。中方研究者從這些血樣的質譜數據中，選擇了所有患者在每個時間點血樣中都檢測到的146種蛋白質和128種代謝物作為進一步分析的對象。研究人員從系統生物學的研究思路出發，關注這些分子兩兩之間濃度變化的相關性，即分子之間相互聯繫的「邊」（Edge）,並為此發展了基於「邊」的網路計算理論和方法，對這些分子間的「邊」進行分析，構建這些生物分子的相互作用網路。

基於這種系統生物學研究策略，該項研究發現，代謝手術後非糖尿病肥胖個體（NO)與肥胖糖尿病患者（DO)的治癒路徑有著明顯的差別（見圖一），這兩類人群在康復後相互間的分子網路狀態是更加遠離，而不是接近【3】。也就是說，同樣的代謝手術對正常糖代謝的肥胖個體和肥胖糖尿病患者的作用是不一樣的。因此，代謝手術治療糖尿病的確有著獨立於減重的分子途徑。

圖一、正常糖代謝的肥胖個體和肥胖糖尿病患者在代謝手術後的治癒路徑迥異【3】

研究者進一步追問：代謝手術治療糖尿病獨立於減重的具體分子途徑又是什麼？研究者採用系統生物學的分析方法，對這些個體的蛋白質與代謝物相互作用的分子網路中主要連接點（Hub)進行了深入的分析。結果表明，非糖尿病肥胖個體和肥胖糖尿病患者表現出的術後恢復路徑之差別，可以從其生物分子網路的網路結構和重構過程得到很好的解釋。

代謝手術可以使得機體的調控糖代謝的分子網路發生系統性重建。正是這樣整體性的分子網路重建，使得糖尿病和肥胖症得以治癒。重要的是，非糖尿病肥胖個體和肥胖糖尿病患者分子網路重建的途徑，速度和模式皆不相同（見圖二)。首先可以看到，二者各自所具有的代謝分子網路都被代謝手術「碎片化」（見圖二、a-b; e-f)；其次，非糖尿病肥胖個體在術後3個月就重構出一個以代謝物為主要連接的大網路（見圖二、c)，而肥胖糖尿病患者在術後1年才能夠形成類似的、以代謝物為主體的大網路（見圖二、h)【3】。

圖二、代謝手術重構非糖尿病肥胖個體 (NO) 和肥胖糖尿病患者 (DO) 的生物分子網路[3]

這項研究之所以能夠發現代謝手術治癒肥胖糖尿病患者的分子路徑，是因為研究者採用了系統生物學的研究思路和研究方法來分析相關的數據。

通常在進行這類生物分子數據的分析時，研究者往往是把一種蛋白質或一種代謝物視為一個孤立的「點」（Node)，注重對這些「點」在不同個體和不同時間點出現的濃度變化進行分析和比較。而在該項研究中，研究人員則關注這些點與點之間的「邊」（Edge）,採用基於「邊」的網路計算方法分析這些生物分子間的相互作用網路。顯然，作為「點」的生物分子，其濃度由於個體間差異和環境的影響容易出現較大的隨機波動，而作為「邊」的生物分子之間的關係不僅更加穩定，而且由「邊」形成的網路更能夠反映機體的整體的生理狀態。這也正是系統生物學的要義之一。

該研究工作的另外一個特色是：把多組學數據（如蛋白質組和代謝組）整合在一起進行分析。從系統生物學的角度來看，基因、蛋白質和代謝物都是機體生物分子網路不可分割的組成成分，彼此之間有著緊密的關係和相互影響。基於「邊」的網路演算法也使得這種不同類型分子間的整合成為可能。

這一發現揭示了代謝手術治癒糖尿病合併肥胖症的作用機制，即手術引發機體在分子層面的整體性改變，使身體內的蛋白質和代謝小分子之間的相互作用在手術前後發生了廣泛的調整，導致分子網路從糖代謝異常的狀態重構為糖代謝正常的狀態。也就是說，代謝性疾病的治癒是基於生物分子網路重構的多靶點作用。這為代謝性疾病的治療提供了新的思路。

參考文獻

[1]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）.中華糖尿病雜誌2018,10(1):4-67.

[2] Rubino, F. et al. Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations. Diabetes Care 2016,39:861-877.

[3] Li, QR. et al. Systems Signatures Reveal Unique Remission-path of Type 2 Diabetes Following Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery. EBioMedicine 2018, 28:234–240.

註：本文由吳家睿研究員授權BioArt轉發。歡迎個人轉發，公眾號和報刊等轉載請聯繫原作者授權。原文發表於公眾號「吾家睿見」。