胡夕春：乳腺癌的全程管理策略及晚期乳腺癌的用藥策略

乳腺癌的全程管理策略

早期乳腺癌的治療

理念更新，全身治療地位凸顯——目前，指南共識和多項臨床研究均表明，早期乳腺癌藥物治療的地位日益凸顯，強調在系統性治療的框架下，適度應用手術治療。ACOSOGZ0011 研究納入臨床分期為 T1-2N0M0 患者，行保乳手術 (BCT)+ 前哨淋巴結活檢(SLNB) 後發現 1-2 個 SLN 陽性的患者隨機分為兩組，一組行腋窩淋巴結清掃 (ALND)，一組不再手術，後續行全身治療和全乳放療。中位隨訪時間 6.3 年後發現兩組的淋巴結複發率無顯著差別(0.5% vs 0.9%，P=0.45)，無病生存(DFS) 率和 OS 也無顯著差異。因此，隨著臨床證據的積累，在早期乳腺癌的治療中，外科手術干預更加趨向理性化，而全身治療的地位日益提高。

輔助化療策略——化療是藥物治療的主要方法，如何優化治療策略？2011 年聖加侖 (St.Gallen) 國際乳腺癌會議專家共識將乳腺癌分為 Luminal A 型、LuminaIB 型、HER2 陽性型、三陰性型 (TNBC) 和其他特殊類型，因各型乳腺癌具有不同的分子生物學特性，因此，對於早期乳腺癌的輔助化療，應基於腫瘤的分子分型來優化治療選擇。

Luminal 型孔腺癌 ——是所有類型乳腺癌中發病率最高的類型，因其激素受體表達陽性，內治療是主要治療方法。對於其化療方案選擇，包括 EBCTCG 薈萃分析在內的多項研究顯示，以表柔比星為代表的蒽環方案是 Luminal 型乳腺癌患者輔助化療的核心方案。

HER2 陽性乳腺癌——是最兇險的乳腺癌之一，約佔所有乳腺癌的 20%-30%，此型患者預後差、複發和死亡風險高。乳腺癌患者心須儘早進行準確的 HER2 檢測，明確 HER2 狀態，是確定乳腺癌治療方案的前提。對於 HER2 陽性乳腺癌患者，抗 HER2 治療是基礎。對於 HER2 陽性早期乳腺癌，包括

HERA、NSABP B- 31、NCCTGN9831、BCIRG006 在內的 4 大臨床研究長期隨訪結果均顯示：化療聯合抗 HER2 靶向藥物曲妥珠單抗治療能帶來無病生存 ( DFS）和 OS 的顯著獲益，複發和死亡風險最多下降 40% 和 37%，奠定了曲妥珠單抗作為 HER2 陽性早期乳腺癌輔助治療的標準。

三陰性乳腺癌 (TNBC)——約佔所有乳腺癌的 12% -20%。目前，TNBC 無明確治療靶點，化療是主要治療方法。FinXX 研究亞組分析結果顯示，在輔助化療方案中加用卡培他濱可顯著提高 TNBC 患者的無複發生存(RFS) 率。我國學者針對 FinXX 和 USO 研究的薈萃分析也表明，標準輔助治療方案中加用卡培他濱可明顯改善 TNBC 患者的無病生存。目前，我國有多項關於卡培他濱治療 TNBC 的臨床研究正在開展，結果值得期待。

新輔助化療策略

新輔助化療可降低乳腺癌臨床分期，改善患者生存，已成為乳腺癌多學科綜合治療的重要部分。研究表明，新輔助化療的病理完全緩解 (pCR) 率是

良好的早期療效預測指標，因此，新輔助化療方案的選擇應基於病理完全緩解 (pCR) 率的提高。對於乳腺癌患者新輔助化療方案，應包括蒽環類和紫杉類藥物，標準輔助化療方案也可用於進行新輔助化療。ABCSC 24 研究表明，在表柔比星 + 多西他賽 (ET) 方案基礎上加用卡培他濱可顯著提高浸潤性乳腺癌患者的 pCR 率。

此外，與輔助化療相似，新輔助化療方案的選擇也應基於腫瘤酌分子分型。對於 HER2 陽性乳腺癌患者的新輔助化療方案中應包含抗 HER2 治療，而對於 TNBC 患者，多項研究顯示新輔助化療方案中加用鉑類可提高 TNBC 患者的 pCR 率。

晚期乳腺癌的治療

晚期及轉移性乳腺癌患者較難治癒，因此，臨床實踐中應選擇合理的治療策略。關於化療方案的制訂，蒽環類藥物在早期乳腺癌中廣泛應用累積的心臟毒性使其在晚期乳腺癌一線方案選擇中受限制。晚期乳腺癌一線治療的優選聯合化療方案有紫杉類藥物（含紫杉醇和多西他賽）聯合卡培他濱或吉西他濱方案。當然，也可以選擇單葯序貫治療。

晚期乳腺癌全程管理提倡在一線聯合治療有效後，繼續維持治療。維持化療的理想選擇應是單葯治療有效、相對低毒、便於長期使用，如口服的化療藥物卡培他濱等。乳腺癌全程管理理念應該深入貫徹到乳腺癌診治的每個環節，從診斷到治療，從早期乳腺癌到晚期乳腺癌。

全程管理模式下：淺談晚期乳腺癌的用藥策略

近年來隨著乳腺癌診療技術的發展，乳腺癌患者的 5 年生存率明顯提高，即使是晚期患者，5 年生存率也可以達到 200-/0 以上，特別是激素受體陽性的乳腺癌，因而臨床上已經逐漸接受將乳腺癌作為「慢性病」管理的理念，並且基於這一理念，提出了與「慢性病」治療目標更為一致的「晚期乳腺癌全程管理治療模式」。

那麼在這樣的治療模式下如何制定用藥策略？首先能用內分泌治療，就不用化療，強調盡量推遲開始使用化療的時間。化療可根據』隋況，選擇聯合化療或單葯序貫化療，不僅要考慮一線化療方案，還應考慮一線治療有效後的維持化療。本文就這一問題進行探討。

一線化療方案的選擇

根據中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 2011 年發表在《中華醫學雜誌》上的《複發轉移乳腺癌化學治療基本原則》，對於輔助治療僅用過內分泌治療或其他未用過化療的患者，可以選擇 CMF 方案或蒽環類為主的 AC(EC) 或 FAC(FEC) 方案；而對於蒽環類藥物失敗的轉移性乳腺癌，首選卡培他濱聯合多西他賽的 XT 方案，或者吉西他濱聯合紫杉醇的 CT 方案。

事實上，蒽環類藥物已經普遍用於乳腺癌的輔助治療，並且由於其特有的累積性心臟毒性，以蒽環類為主的方案在晚期疾病的治療中機會並不多。

目前，對於含紫杉類的聯合方案，僅有 XT 和 GT 方案有明顯生存獲益證據。在包括 511 例接受過蒽環類治療的晚期乳腺癌患者的Ⅲ期研究中，XT 聯合方案相比單獨多西他賽不僅有更高的緩解率和更長的疾病進展時間 (TTP)，而且顯著延長了患者的總生存。XT 方案的安全性也很好，主要毒副反應為胃腸道反應及手足綜合征。GT 方案經研究表明也有生存獲益，該方案的主要不良反應為血液學毒性，如血小板減少和貧血。

總體上，聯合化療比單葯化療有更高的客觀緩解率和更長的 TTP，但毒性也相對較大，而單葯化療毒性低，利於長期用藥，在適合的患者可以有好的生存獲益。卡培他濱與脂質體阿黴素 (PLD)、紫杉類一樣都是複發或轉移性乳腺癌一線治療的首選單葯，對於疾病進展緩慢、腫瘤負荷小、一般情況差、老年患者，可以考慮應用。

維持化療的用藥選擇

在晚期乳腺癌的全程管理治療模式中，維持治療占重要地位。經過最佳一線治療獲得緩解的患者應該考慮合理的維持治療。一線選用單葯的，可以繼續該葯治療至疾病進展；一線選用聯合化療的，如果因為不良反應不能繼續聯合化療，可以考慮原聯合方案中其中一種單葯迸行維持治療，以盡量延長疾病控制時間。維持化療的理想藥物，應該是單葯治療有效、相對低毒，並且便於長期使用。

GEICAM2001-01 研究在 A→T 方案一線治療後採用 PLD 維持治療，確實延長了患者的 TTP。而評估紫杉醇用於 AT/ET 方案後維持治療的 MANTAI 研究則未能證實該葯有生存獲益。經 GT 方案一線治療後疾病沒有進展的患者，後續繼續用聯合化療來進行維持治療可延長 PFS 和 Os，但是不良反應也有所增加。因此，建議對聯合化療後腫瘤負荷仍較大且化療耐受性好的患者，可選擇聯合化療來維持；對其他患者，卡培他濱是的一種理想的維持化療選擇。

編輯： 香農