[專家視角]乳腺癌個體化藥物治療十年回顧

06-21

來源：腫瘤醫學論壇

作者：王佳玉徐兵河中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科

乳腺癌在全球範圍內是威脅女性健康的最重要惡性腫瘤，其發病率及死亡率均居女性惡性腫瘤之首。隨著分子生物學的研究進展及對乳腺癌認識的逐漸深入，我們已經認識到乳腺癌並不是單一性疾病，而是由不同亞型組成的一大類疾病。近十年來，根據分子分型對患者進行個體化的治療對於乳腺癌的治療是一個極大的飛躍，甚至是一個革命性的進步。

梳理近十年來乳腺癌診治決策，是從腫瘤大體病理分期到臨床病理分類，從免疫組化表型到分子病理與分子分型的科學過程。這一過程與人類基因組研究的逐漸深入相伴行。

發展歷程

2003年St. Gallen專家共識推薦基因分析應用於遺傳性乳腺癌檢測（發現BRCA1/2基因缺欠）。2003年的共識強調依據常規病理檢查確定乳腺癌TNM分期，提出了以科手術、化放療以及內分泌治療等綜合治療理念，是乳腺癌規範化治療的雛形。

2005年St. Gallen共識增加了腫瘤免疫組化表型，尤其HER2狀態對預後重要價值的闡述，提出在TNM分期基礎上增加HER2、脈管癌栓等複發風險評價內容，按複發危險因素將患者分為低危、中危和高危三個亞群，並推薦相應治療決策。

2007年St. Gallen共識修訂危險因素證據，強調免疫組化表型（包括ER/PR表達）在治療決策中的指導價值，推薦應用高質量組織病理學檢查進行危險度分級和治療靶點確定，乳腺癌「一刀切」的治療逐漸向「個體化治療」過渡。這一年共識推薦應用基因分析技術，區分分子亞型並為治療決策提供幫助。乳腺癌分子生物學技術開始應用於臨床。

2009年St. Gallen共識以「治療反應性」替代「複發風險」。共識將輔助治療模式分為內分泌治療、抗HER2治療及化療三類，推薦臨床醫生依據腫瘤特徵和分子亞型制定個體化治療方案；強調Ki-67在評價疾病進展及細胞毒藥物化療反應預測中的價值。共識肯定了基因檢測技術，建議開展臨床試驗。

2011年，St. Gallen專家共識最終確定了乳腺癌的4個病理亞型：luminalA型、luminal B型、HER2陽性型和三陰型。提出分子分型與預後和治療反應相關，應在治療決策選擇中佔據主導地位。推薦以接近分子病理的病理分類指導臨床治療決策，預示乳腺癌「個體化治療」理念的成熟。病理診斷優先、診斷方法規範，應列為臨床思維的首位並貫穿臨床診治始終。OncotypeDXTM與MammaprintTM用以確定預後及商業化應用，多基因序列分析用於乳腺癌診治正式進入臨床實踐。

2013年，為了在分子病理層面更精確評估預後和預測化療反應，St. Gallen專家共識推薦在luminal型乳腺癌中進行多基因序檢測。輔助治療的決策也從「據危險因素選擇方案」過渡到「以分子分型為基礎、治療反應性為目的」的個體化治療階段。現在，分子生物學技術方法應用於乳腺癌的臨床診治常規已經達到新的高度，其所帶來的生存獲益甚至無法用經濟成本來衡量。

治療策略

臨床上一般以雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER2）以及Ki67將乳腺癌分成四種亞型，不同亞型的乳腺癌應採取不同的治療策略：

①管腔A型（Luminal A）指ER陽性、PR＞20%、Ki67＜14%。該類型乳腺癌一般發展相對緩慢，對內分泌治療敏感，除了淋巴結轉移數目≥4個、核分級Ⅲ級、21基因或70基因檢測評分高等高危險因素的患者需要化療以外，一般建議可單用內分泌藥物治療。

②管腔B型（Luminal B）分為兩種。一種是ER陽性、PR≤20%，HER2陰性，Ki67≥14%。建議給予內分泌治療±化療。另一種是ER和/或PR陽性，HER2陽性，無論Ki67的值是多少。一般應考慮化療+抗HER2治療+內分泌治療，目前尚無資料顯示這類患者可免於化療。

③HER-2過表達型的特點是ER和PR陰性，HER2陽性。除了對非常低危（如pT1a和淋巴結陰性）的患者可考慮不用輔助治療以外，一般應採用化療+抗HER2治療。

④三陰性乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2均陰性的一類乳腺癌，由於ER和PR陰性，不能進行內分泌治療，又因HER2陰性，抗HER治療無效，因此，主要治療手段是化療。

乳腺癌藥物治療十年回顧

近十年來，隨著乳腺癌分子生物學研究的不斷深入，針對不同分子亞型，採取「量體裁衣」個體化的治療模式，逐漸形成了乳腺癌治療的成熟理念。這十年間也湧現出越來越多的分子靶向藥物，它們的臨床應用大大提高了乳腺癌的治療效果。

依維莫司激素受體（HR）陽性乳腺癌中有約50%存在對內分泌治療的原發耐葯。抗雌激素和抗HER2聯合治療可以克服這一由下游信號通路上受體（如PI3K/Akt/mTOR）間相互作用而致的耐葯問題。較為成熟的PI3K抑製劑如mTOR抑製劑——依維莫司。已證實依維莫司與依西美坦（一種AI）聯合能顯著改善內分泌治療耐葯患者的預後。2012年7月美國食品藥品監督管理局（FDA）批准依維莫司用於治療激素受體陽性、HER2陰性絕經後晚期乳腺癌患者。

曲妥珠單抗十年來，基於曲妥珠單抗強大的臨床數據和廣泛的循證醫學證據，其已經批准用於HER2陽性乳腺癌的新輔助、輔助治療以及晚期乳腺癌的治療，並獲得國內外指南的一致推薦。對HER2陽性乳腺癌患者，在術後輔助治療上，應考慮選擇含曲妥珠單抗的聯合方案。對腫瘤直徑≥1.0 cm或淋巴結陽性的乳腺癌患者，推薦用曲妥珠單抗輔助治療；對腫瘤直徑>0.5 cm者，也要考慮曲妥珠單抗輔助治療。依據目前的研究，最佳的曲妥珠單抗的輔助治療時間為1年。

拉帕替尼拉帕替尼是一種可逆的小分子HER1/ HER2 雙重抑製劑，能同時抑制受體自身磷酸化，阻斷下游信號通路，促進腫瘤細胞凋亡。2007年美國FDA批准可與卡培他濱聯合，用於治療HER2過表達，既往接受過蒽環類、紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌。但拉帕替尼在晚期乳腺癌一線治療和輔助治療與曲妥珠單抗比較的臨床試驗中，均未取得陽性結果。

帕妥珠單抗帕妥珠單抗是第2個以HER2 為靶點的人源化單克隆抗體。該葯不僅適用於HER2過表達者，對HER2低表達者也有效。帕妥珠單抗與曲妥株單抗聯合應用較單獨應用帕妥珠單抗臨床獲益率顯著提高。CLEOPATRA研究為帕妥珠單抗、曲妥珠單抗與多西他賽聯合化療應用於HER2陽性的晚期乳腺癌。研究取得了令人矚目的結果。2012年6月帕妥珠單抗獲得FDA批准上市用於治療HER2陽性乳腺癌，多西他賽聯合曲妥珠單抗以及帕妥珠單抗方案成為治療HER2 陽性轉移性乳腺癌患者新的標準方案。

抗體藥物偶聯物，Trastuzumabemtansine(T-DM1) 是將曲妥珠單抗和化療藥物美坦新(maytansine)派生物偶聯藥物。EMILIA研究表明，T-DM1單葯治療較拉帕替尼聯合卡培他濱顯著降低患者疾病進展和死亡風險，且對改善患者生活質量有優勢。2013年2月FDA基於該研究結果批准T-DM1上市，用於治療既往接受過曲妥珠單抗及紫杉類治療失敗的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的二線治療。

總結與展望

乳腺癌的治療歷史是一部人類與疾病鬥爭史。近十年來，乳腺癌規範化藥物治療取得革命性進步的同時，乳腺癌是個體化治療的重要時代已經來臨。以腫瘤分期、受體狀態及基因表達等臨床因素為基礎的乳腺癌個體化治療仍面臨巨大挑戰：臨床醫生對腫瘤分子生物學技術在乳腺癌診療中的重要作用尚缺乏充分認識；乳腺癌化療敏感性的研究還處於探索階段；對耐葯機制及耐葯乳腺癌治療方法的研究有待深入；統一的分子分型檢測標準急需規範；建立統一的複發風險評價體系尚需時日。

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