「後華法林時代」，新型口服抗凝葯何時啟動？

06-21

「細讀指南」第二期來啦！上期回顧：「後華法林時代」，新型口服抗凝葯的20大問題（一）

作者 | 周鵬北京明德國際醫院內科

來源 | 醫學界心血管頻道

專欄寄語：

心房顫動（房顫）所致的卒中，占整個卒中事件的15%以上。隨人口老齡化進程的加速，以上數字還在與時俱進。即使在「後華法林時代」，在房顫抗凝治療領域，我們仍然面臨著「費用-效益比」和「風險-得益比」問題。歐洲最近更新的《房顫患者NOACs應用實踐指南》，為房顫的抗凝治療提供了現實的指導，但我國臨床實踐的具體情況，和歐洲更新的指南，還有很大距離……

為此，特邀請北京明德國際醫院內科的周鵬主任結合我國的具體臨床實踐和更新的指南，展開全面、深入的述評，同時也為房顫的抗凝治療提供充分的循證醫學數據。

啟動NOACs治療和隨訪

2018年歐洲更新指南抗凝治療預防血栓事件治療的啟動和隨訪有以下特點：

基於目前循證醫學證據，對需要抗凝治療預防血栓事件而無禁忌症房顫患者，歐洲指南優先推薦NOACs；

強調基線特徵中的腎功能：肌酐清除率（CrCl）是調整NOACs劑量的指針；

強調出血風險：總體上NOACs 治療的主要出血事件的風險、特別是顱內出血風險要低於華法林，但除阿派沙班以外，其它NOACs的胃腸道出血風險要高於華法林；

強調房顫單元、房顫中心、抗凝門診等概念和隨訪工作。

圖1：啟動抗凝治療、隨訪流程如下圖（精彩點評請見後，圖來源於網路）

圖2：啟動NOACs抗凝治療後，患者的隨訪卡（來源於網路）

述評一：NOACs的「費用-效益」比

啟動抗凝治療前要考慮「費用-效益」比。

在我國，除了北京等少數城市、少數房顫人群的NOACs進了「醫保」可以報銷以外，許多地方NOACs還未進入醫保。受世界貿易組織（WTO）知識產權和專利保護規則的制約，新葯自上市後20內不得仿製，也就是短期內NOACs的價格還不可能大幅度下降——因此，要為患者考慮支付手段和「最佳費用-效益比」問題。

圖3

圖3是醫院內部員工在自己醫院開藥的「員工價」。請注意：利伐沙班和達比加群酯1天的葯價，夠服用華法林數月到半年（這還是「員工價」的差異，NOACs到患者手中的價格，比「員工價」要高。筆者怕「磚頭」，有意省略了下圖中的「患者價」。）

在我國，儘管開始用華法林後，前期需要比較頻繁地查INR值、麻煩，但華法林「有效」和「價廉」這兩大有點，使得短期內我國華法林的地位不可取代。「後華法林時代」，華法林和NOACs在我國並存的局面將長期存在，兩類葯我們都需要熟悉。

筆者也搜索了一下網路上NOACs的網購價，的確要低於「員工價」，但國內生產假藥能「快速致富」而且「犯罪成本」很低，NOACs是處方藥物，不主張網購。

述評二：我國現在用的NOACs和誤區

我國目前只有達比加群酯和利伐沙班兩種NOACs可用。

達比加群酯在我國有兩種劑型，即110 mg和150 mg兩種劑型，每天兩次。美國沒有110 mg這個劑型。若CrCl在15-30之間，75 mg 每天兩次，但國內沒有75 mg這個劑型，把150 mg膠囊打開分服，會導致吸收過快並有風險，不提倡。

利伐沙班有10mg和15mg兩種劑型，每天一次。和每天兩次的NOACs相比，每天一次的利伐沙班增加患者的長期服藥的依從性，但價格也大大增加。

利伐沙班的應用問題，我國一直存在一個誤區——10 mg的利伐沙班，主要是用於深靜脈血栓（DVT）形成。20 mg每天一次的劑量，才是用於房顫血栓預防的劑量；若CrCl在15-30之間，利伐沙班15 mg每天一次。考慮到東西方人體格上的差別，筆者認為對我國的房顫患者，15 mg每天一次可能是比較折中的辦法。因為上面這個認識上的誤區，15 mg的利伐沙班——這個比較適合國人房顫抗凝的劑量，目前國內只有北京安貞醫院、北京明德國際醫院才有。

述評三：胸中有劍——啟動抗凝治療

CHA2DS2-VASc評分是目前公認的房顫血栓栓塞風險的預測工具。

對CHA2DS2-VASc為1分的患者，考慮抗凝。目前更趨向於推薦用NOACs抗凝。

對CHA2DS2-VASc≥ 2分的患者，除非房顫可逆性因素已經得到糾正。否則，即使患者已經恢復竇性心律、也不論是是陣發性、持續性還，也不論心率和節律如何發，開始抗凝治療。

表1：CHA2DS2-VASc評分表（來源於網路）

述評四：胸中有劍——抗凝治療的「風險-得益」比

總體「風險-得益比」：不抗凝治療，房顫患者每年平均總體卒中事件的發生率大約為5%。用華法林抗凝治療後，每年平均總體卒中事件的發生率降低到1.4%：即1000個患者中，每年減少36次卒中事件——每次卒中事件都可以是致殘、致死的（JAMA2002;288:2441; 2003;290:2182; 2003; 290:2685）；每次卒中事件，都是高度致殘、都肯能是高度致死的。

另一方面，用華法林治療，房顫患者每年大出血的發生率為2.2%-3.5%。

房顫患者在CHA2DS2-VASc評分比較低時，每增加一分，如果不進行抗凝治療，每年卒中的風險增加一個百分點，但在評分>3以後，卒中的風險開始飆升：評分 > 6，不抗凝治療每年卒中的發生率 > 10%（Lancet2012;379:648）。為了更直觀，我們也可以用發表在《歐洲心臟雜誌》上的圖（圖4）來幫助自己記憶、幫助患者充分理解不抗凝治療的風險。

圖4

風險越大，治療的得益就越大——治療學和流行病學的一個最基本原則。

述評五：胸中有劍——抗凝治療的出血風險

抗凝治療是一把兩邊刀刃都很鋒利的「雙刃劍」。

在抗凝治療前，在應用CHA2DS2-VASc評分評價患者的血栓形成風險的同時，也應對出血風險進行評估，出血風險評估的方法有幾種，以下是2010年ESC房顫管理指南推薦使用以下HAS-BLED評分。

表2：HAS-BLED評分表（來源於網路）

積分越高，出血的風險越大。積分大於3，出血的風險大大增加，但出血風險積分大於3，也並非抗凝治療的禁忌症，此時，應先考慮糾正增加出血風險的可控危險因素。

述評六：胸中有劍——NOACs的「風險-得益」

表3：幾大III期臨床試驗有關NOACs年出血風險（來源於網路）

前已述及，對房顫，如果不抗凝治療，年卒中風險總體上是4.5%-5%；用華法林抗凝治療，可把年卒中風險降到1.4%，抗凝治療預防卒中的絕對得益是3.1%-3.6%（JAMA 2002;288:2441; 2003;290:2182; 2003;290:2685）。總體上，抗凝治療增加2倍顱內出血風險，與不抗凝治療相比，抗凝治療把顱內出血風險增加到0.3%-0.8%（Am J Med 2013;126:105）。

NOACs總體上顱內出血率為0.47%。顱內出血和顱外出血對 30 天死亡率的差異是很大的：顱內出血和顱外出血 30 天死亡率分別為 48.6% 和5.1%，致殘率分別為 34% 和 1%。而房顫患者缺血性卒中30 天死亡率為 22%。

NOACs和華法林安全性比較：華法林可降低68%的卒中相對風險。NOACs可降低51%的出血性卒中，10%的全因死亡和52%的顱內出血，但較華法林增加25%的胃腸道出血。對NVAF，NOACs的總體療效不劣於華法林，除胃腸道出血外，主要出血事件特別是顱內出血事件要優於華法林（Lancet2014; 383:955）。

儘管華法林的顱內出血的風險就是0.3%-0.8%、NOACs總體上顱內出血率為0.47%，但對於CHA2DS2-VASc評分低於3分的患者，我們還是應該在讓患者充分知情，更加謹慎地為患者考慮「費用-效益比」和「風險-得益比」，以利於醫患共同決策。

述評七：胸中有劍——幫助患者把出血風險降到最低

表4：房顫患者抗凝治療的可控和不可控出血危險因素

表4是房顫患者抗凝治療的可控和不可控出血危險因素。上標中的「a、b、c、d、e」是指不同的出血風險評分方法所採用的評分項目。這些不同的出血風險評分方法各有千秋,改變可控和潛在可控的出血危險因素，可以幫助把出血風險降到最低，獲得房顫抗凝治療最佳化的「風險-得益」比。

總結：

房顫抗凝治療的得益遠遠大於顱內出血的風險。CHA2DS2-VASc評分越高，抗凝治療的得益越大。

抗凝治療是一把兩個刃都比較鋒利的「雙刃劍」——預防卒中的巨大得益和潛在出血的風險並存。

「後華法林時代」，NOACs雖然有眾多優點，與華法林相比，NOACs總體上降低顱內出血的風險但增加胃腸道出血的風險。

抗凝治療、NOACs抗凝治療的出血危險因素，對大部分房顫患者來說，大部分是可控的和潛在可控的。

因為支付機制和醫保等等的問題，在我國，華法林和NOACs將長期並存。

卒中目前仍然是我國第一位致死、致殘原因。房顫所致的卒中占整個卒中病例的15%以上，並隨人口「老齡化」進程的加速在不斷攀升，結合與時俱進的冠心病「單抗」和「雙抗」治療，建立「房顫單元」、「抗凝專業門診」等勢在必行。

專家簡介

周鵬，男，臨床醫學博士、哲學博士、心血管內科副主任醫師，留美博士後、研究員，北京明德國際醫院內科主任。

周鵬醫生是《西南醫科大學學報》特約編委，中華醫學會急診醫學分會心肺復甦學組委員，中國抗衰老促進會慢病防控工作委員會專家組常委，美國心臟協會會員，美國生理學會會員，美國心臟驟停基金會義務教員，美國科研協會會員，國際心電學會官方雜誌《Journal of Electrocardiology》和歐洲心臟協會官方雜誌《CardiovascularResearch》等國際專業期刊的論文評閱人，《Journal of Cardiovascular Disease Research（JCDR）》總編輯、美國華裔心臟協會（CNAHA）學術/教育委員會主席（2012-2018年）、美國華裔心臟協會公共健康教育部部長（2018年-）。從2007年以來，37篇科研摘要被美國心臟協會（AHA）科學年會接受並已發表在美國的《循環》雜誌增刊上。