每月一病：垂體柄中斷綜合征

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垂體柄中斷綜合征（pituitarystalkinterruptionsyndrome，PSIS）是以不同程度的垂體前葉激素分泌缺乏為主要臨床表現的罕見疾病，其影像學特徵為垂體柄缺如或纖細，常合併垂體後葉高信號異位、垂體前葉發育不良。該綜合征於1987年首次被描述，於2005年首見國內報道。隨著垂體MRI的普及，PSIS已越來越多地被診斷。目前國內外有關該綜合征的綜述極少。

一、流行病學

據估計PSIS的發病率為0.5/100000。生長激素缺乏（GHD）及垂體功能減退患者中PSIS的患病率高。Rocha等研究發現，GHD患者中52%垂體柄中斷或變細，78%垂體後葉異位，78%垂體前葉萎縮。Argyropoulou等報道，GHD患者中63%經MRI檢查確診為PSIS。Fernandez-Rodriguez等報道，垂體功能減退患者中PSIS的患病率為11.2%。

二、病因及發病機制

病因及發病機制不清。目前主要有兩種推論：

1.圍產期損傷

大量的研究發現PSIS患者圍產期事件率高。Maghnie等觀察了22例PSIS患者，結果發現：81.81%的患者有不良的圍產期事件，其中61.18%為臀先露。而正常人群臀先露的比例僅為3.4%。Pinto等報道，51例PSIS患者中15例有圍產期事件，包括臀位生產、剖官產、新生兒窒息。Reynaud等報道，83例PSIS患者中，20,6%新生兒窘迫、18%臀位生產。Tauber等報道，35例PSIS患者中，14.3%臀位生產、11.4%剖宮產、14.3%產鉗助產。故學者們推斷，國產期事件致垂體-下丘腦區域損傷可能是PSIS的原因。

2.產前因素

後來的一些研究發現：部分PSIS患者無圍產期事件，但有家族遺傳傾向，而且，PSIS患者常合併其他異常，如小陰莖、隱睾等。Pinto等觀察了51例PSIS患者，其中4例為家族性病例、10例表現為小陰莖、21例合併畸形。Simon等報道，PSIS患者中52%合併垂體外異常。包括已明確定義的綜合征，如范可尼貧血、Pallister-Hall綜合征、Currarino綜合征、Stilling-Duane綜合征及其他的垂體外異常，包括腦、眼睛、顱面部、心臟、骨骼肌、腎臟、胃腸道和皮膚等部位異常

Tauber等發現35例PSIS患者中5.7%唇裂、8.6%直腸狹窄、39%男性患者隱睾、27%男性患者小陰莖、20%手部異常（如指側彎、多指、並指、肢端過小）。上述均提示PSIS具有產前起源，圍產期事件可能是早期發育異常的結果而非原因，基因突變可能是該病的病因。

調控垂體發育和分化的基因包括：POU1F1（早期稱為PIT1）、PROP1、HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2等。其按照一定的時間、空間順序表達對於垂體的正常發育具有重要意義。CH-1及CHRHR基因分別編碼生長激素（GH）及生長激素釋放激素受體（GHRHR），對於生長激素的合成及分泌具有重要作用。上述基因突變可能是PSIS的原因。

POU1F1基因定位於3pll，包含6個外顯子，編碼291個氨基酸，是垂體特異性的轉錄因子，屬於POU同源結構域家族，於E13.5開始表達。POUIF1基因的表達對於促生長激素細胞、催乳素細胞及促甲狀腺激素細胞的發育具有重要意義。突變可致GH、催乳素、TSH缺乏，缺乏程度較PROPI基因突變輕。Arg271Trp是突變熱點。已在多垂體激素缺乏（CPHD）患者中發現POU1F1基因突變，但突變率低。Kirn等對12例CPHD合併垂體MRI異常（垂體後葉異位、垂體前葉發育不良、空蝶鞍、SOD）患者進行基因分析，未發現POU1F1突變。Reynaud等報道，17例CPHD患者中僅1例檢出POU1F1基因雜合突變（p.Phe135Cyst）。Rainbow等報道，27例CPHD患者中僅2例檢出POU1F1基因突變（p.R271W和p.F233L）。目前暫未發現POU1F1基因突變與PSIS及垂體後葉異位（PPE）有關。

PROPI基因定位於5q35.3，包含3個外顯子，編碼226個氨基酸，是垂體特異性成對的同源結構域轉錄因子，最先表達於Rathke"s囊背側，於E15.5時消失。PROPI基因是POU1F1的祖先蛋白，可啟動胚胎期POU1F1的起始表達，並維持其出生後的持續表達。PROP1基因突變與GH、TSH、催乳素及LH/FSH缺乏有關。同時研究發現PROP1基因突變與ACTH缺乏有關，但具體機制尚不明確。該基因突變患者的垂體MRI表現可多樣，包括垂體發育不良、正常、增生或腺瘤。delA301、G302是突變熱點。PROP1基因突變是CPHD最常見的原因。Reynaud等報道18.3%的CPHD患者中檢測出該基因突變，進一步分析發現有家族史患者及散發患者中的突變率分別為44%及13.2%，青春期後性腺功能減退合併CHD的患者24%存在PROP1突變，青春期後性腺功能正常可除外PROP1突變。故作者認為家族史及性腺功能狀態對於PROP1突變有提示作用。大多數研究認為PROP1基因突變與PSIS無關。但Femandez-Rodriguez等在2例家族性PSIS患者（此2例患者的父母為近親）中發現了PROPI基因純合突變（301-302delAG）。

HESX1基因定位於3p14.3，包含4個外顯子，是成對的同源結構域轉錄因子，其對於垂體的早期形成及分化具有重要作用。動物試驗中發現，HESX1首先在前腦形成的關鍵區域表達，其正確表達決定之後腹側間腦及Rathke"s囊的形成。至E13.5時停止表達。HESX1的停止表達對於下游基因，包括PROP1等的活化具有非常重要的作用。HESX1基因突變所致的臨床表現多樣，包括不同程度的垂體功能減退（從單純生長激素缺乏到全垂體功能減退）、視柬形成異常（septo-opticdysplasia，SOD）、垂體後葉異位等。HESX1基因突變與PSIS有關。Reynaud等對69例PSIS患者行基因分析，發現1例患者（其父母為近親）存在HESX1基因純合無義突變（c.325C＞T，p.Arg109X），其父親、母親、姐（妹）及堂（表）親於該位點均檢測出了相同的雜合突變（均無PSIS表現）。但Reynaud等的另一項研究中對16例CPHD合併SOD的患者（其中6例為PSIS）進行了HESXI基因檢測，未發現突變。Melo等對42例PSIS患者進行基因分析，亦未發現HESX1突變。說明HESX1突變率低。

LHX3/LHX4是LIM同源結構域基因家族中的成員，二者對於Rathke"s囊的形成具有重要作用。LHX3定位於9q34.3，包含4個外顯子，是決定細胞分化為垂體前葉或中葉的早期標誌之一，其持續表達對於分泌LH/FSH、TSH、GH及PRL的細胞形成具有重要作用。LHX3突變可致多種垂體激素缺乏（包括LH、FSH、TSH、CH、PRL）、短頸畸形及頸椎僵硬、垂體前葉發育不良，垂體後葉及中線結構常無明顯異常。CPHD患者中LHX3突變率低；PSIS患者中暫未檢測出LHX3突變。LHX4定位於1q25.2，包含6個外顯子，對於垂體前葉的形成具有重要作用。其突變可致多種垂體激素缺乏及影像學異常，如垂體柄中斷、垂體發育不良、垂體後葉異位、胼胝體及後腦損傷等。LHX4基因突變與PSIS有關，但突變率亦低。Melo等在42例PSIS患者中未發現LHX4突變。Reynaud等報道PSIS患者中LHX4突變的總檢出率為2.9%（在有家族史的患者中檢出率為50%）。檢出的2例LHX4基因突變分別為c.607-1G＞C，雜合突變及c.293_94insC，p.Thr99AsnfsX53。Castinetti等在74例PSIS患者中檢測出1例LHX4基因突變（p.Thr99fs）。

OTX2基因定位於14q22.3，編碼兩種分別含297及289個氨基酸的蛋白質。OTX2基因突變在眼部畸形的患者中首先被報道，之後的研究發現其與多種垂體異常有關，近期在無視力異常的患者中亦被報道。已發現PSIS患者中存在該基因突變。Ashkenazi-Hoffnung等報道了1例單側無眼畸形合併GHD的PSIS患者存在OTX2基因突變（c.270A＞T，p.R90S）。

SOX3基因位於Xq27.1，僅含1個外顯子，是SRY相關HMC盒家族中的成員，編碼轉錄因子。其突變與X-連鎖的垂體功能減退、智力障礙有關。影像學表現包括垂體後葉異位、漏斗部異常、胼胝體發育不良。已發現SOX3基因突變與PSIS相關。

GH-1基因定位於17q24.2，編碼191個氨基酸。GHRHR基因定位於7p14，編碼423個氨基酸。二者對於生長激素的合成及分泌具有重要作用。已在GHD患者中發現上述兩種基因突變。Alatzoglou等對224例GHD合併正常垂體後葉的患者進行CH-1及GHRHR基因檢測，發現上述兩種基因的突變率分別為7.4%、3.7%。Osorio等對33例GHD患者進行基因分析，發現4例GH-1突變、4例GHRHR突變。但在PSIS患者中並未發現上述基因突變。Osorio等比較了14例合併基因突變（GHRHR，CH-1、PROP-1）的GHD患者及62例無上述基因突變的GHD患者，發現前者100%存在完整的垂體柄、92%垂體後葉位置正常，而後者74%垂體柄中斷或變細、13%垂體後葉位置正常。故作者認為，GH-1、GHRHR、PROP-I基因突變與正常垂體柄、正常垂體後葉有關。再次證實GH-1及GHRHR基因突變與PSIS無關。

綜合上述，目前認為POU1F1、PROP1、LHX3、GH-1、GHRHR基因突變與PSIS無關；HESX1、LHX4、OTX2、SOX3基因突變與PSIS有關。

有人發現1例PSIS患者17q21.31存在長度為493kb的微缺失，但其中哪個基因缺陷為主要致病因素尚不明確。這為PSIS患者的病因研究提供了新的思路。同時有學者提出，PSIS可能是多因素作用的結果，如多基因突變、環境因素等。

三、臨床表現

垂體柄中斷綜合征患者男性居多，很少有家族史（5%）。主要臨床表現包括：

1.不同程度的垂體前葉激素分泌缺乏

PSIS患者最常見的臨床表現為生長激素缺乏。與垂體柄無明顯異常的GHD患者相比，二者性別比、出生時身長及體重、身高、目標身高與實際身高差值、BMI、IGF-1、實際年齡與骨齡差值無顯著性差異。PSIS患者的臨床癥狀更重、診斷年齡更早、治療效果更好。Louvel等比較了PSIS患者與暫時性生長激素缺乏患者的臨床特點，發現前者診斷年齡更小、生長速度更慢、CH峰值更低

Coutant等比較了PSIS與垂體MRI正常的CHD患者的臨床特點，發現前者診斷年齡更小、身高更矮、對治療的反應更好。Chen等比較了PSIS與GHD合併垂體後葉異位患者的臨床特點，發現前者合併多種垂體激素缺乏的比例高於後者、腺垂體高度低於後者。

PSIS患者垂體前葉激素分泌缺乏程度不一，輕者可表現為單純GH缺乏（80%為完全性CHD，20%為部分性GHD），重者可表現為垂體前葉功能減退。表現為單純生長激素缺乏（ICHD）與表現為多激素缺乏（CPHD）的PSIS患者臨床特點不盡相同。Pinto等比較了上述兩類患者的臨床特點，發現兩組性別比、臀位生產率、剖官產率、新生兒窒息率、出生時身長及體重、癥狀出現年齡及診斷年齡、身高、CHRH刺激後GH峰值均無顯著差異，而畸形、低血糖發生率、CHRH刺激後GH峰值＜10μg/L的比例後者高於前者，垂體高度後者低於前者。Marcu等亦對上述兩類患者進行了隨訪觀察，發現末次評估時[患者平均年齡為（16.0±1.8）歲]，前者的GH峰值及IGF-1水平較後者高，GH峰值下降的現象僅出現在後者。

PSIS患者的激素缺乏常呈進展性，可由單純生長激素缺乏逐漸進展至垂體前葉功能減退

Fernandez-Rodriguez等報道，首次評估時GH、TSH、LH/FSH、ACTH、ADH、多種垂體激素缺乏率分別為92.3%、26.9%、11.5%、7.6%、11.5%和26.9%，隨訪（21.5±7.2）年（2～37年）後再次評估，上述缺乏率分別為100%、76.9%、76.9%、53,8%、15.4%和96.0%。關於PSIS患者的性腺功能狀態，Rottembourg等的研究提示81%的患者存在完全或部分性腺功能缺陷。研究中15例男性患者中11例無青春期發育，4例患者有自發的青春期啟動。12例女性患者中7例無青春期發育，4例患者存在部分性青春期發育，1例患者有正常青春期啟動及正常月經。

Rottembourg等報道，僅7.4%的PSIS患者存在高催乳素血症。作者認為PSIS與其他垂體柄病變患者間多巴胺通路的離斷程度存在異質性，而MRI不能完全反映這一差異。

2. 垂體後葉功能大多正常

儘管PSIS患者垂體後葉位置常異常，但其功能大多正常，故一般認為PSIS患者很少合併中樞性尿崩症。但亦有報道得出不同結論，認為較高比例（11,5%～15.4%）的患者合併中樞性尿崩症。

3.常合併中線結構異常及其他畸形

PSIS患者常合併中線結構異常，包括胼胝體萎縮、透明隔發育不良、AmoldChiaritypeⅠ畸形、視神經萎縮、視交叉萎縮、虹膜缺失、視網膜缺失、小眼畸形、唇裂、SOD、前腦無裂畸形等。

PSIS患者可合併其他畸形，如范可尼貧血、Pallister-Hall綜合征、Currarino綜合征、Stilling-Duane綜合征、小陰莖、隱睾等。

Simon等比較了PSIS合併垂體外異常及無垂體外異常患者的臨床特點，發現前者出生時低體重、宮內生長遲緩的比例更高，診斷年齡及骨齡更小，垂體前葉萎縮更為常見，67%合併中線結構異常。Reynaud等亦比較了上述兩類患者的臨床特點，發現GHD合併2種以上垂體激素缺乏的患者比例前者高於後者（分別為87.5%及69.5%），重度垂體萎縮僅見於前者（8.7%）。平均診斷年齡、圍產期事件兩組無顯著差異。

四、影像學診斷

頭顱平片、CT對於鞍區病變的診斷價值有限，僅限於發現巨大的佔位性病變。MRI具有更高的內部對比度，可冠狀位及矢狀位成像，能更好地分辨垂體及其周圍結構。使用釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）作為造影劑進行增強掃描能夠更好地顯示垂體柄結構。動態MRI能更好地揭示垂體區域血供情況。故疑診PSIS的患者，應首選動態增強MRI檢查。

大量研究報道了PSIS患者鞍區MRI的特點。Femandez-Rodriguez等報道，26例PSIS中88.4%垂體前葉發育不良、88.4%完全型垂體柄缺失、11.6%垂體柄纖細、96.1%垂體後葉異位。Rottembourg等報道27例PSIS患者中垂體後葉高信號96.3%異位、3.7%顯示不清。異位的垂體後葉高信號80.8%位於正中隆突、19.2%位於第三腦室漏斗隱窩。垂體前葉85.2%發育不良、11.1%正常、3.7%無顯示。垂體柄70.4%無顯示、25.9%變細。Tauber等報道，PSIS患者中75%垂體前葉發育不良，66.7%垂體前葉嚴重發育不良（垂體高度小於2mm）。所有的患者垂體柄均異常。88.6%垂體後葉異位，異位部位由常見到少見依次為：第三腦室底部、漏斗部、正中隆突、其他。11.4%垂體後葉未顯示。綜上所述，PSIS患者鞍區MRI的典型表現為：垂體柄消失或顯著變細，垂體後葉高信號異位，垂體前葉發育不良。

有學者認為，異位的垂體後葉可能是由於胚胎時期神經移行障礙所致。這種移行障礙可以是完全性或部分性的，故後葉可異位於多個不同部位。有學者認為垂體後葉的位置與垂體激素缺乏的程度相關，如異位於垂體柄分布區域，激素缺乏相對較輕，異位於正中隆突或下丘腦區域，激素缺乏相對較重。但有學者認為垂體功能減退的程度與垂體後葉的位置無關，同時還發現垂體功能減退的程度與分娩損傷、突變的基因、垂體柄缺失的程度亦無關。

五、鑒別診斷

本病需注意與以下幾種疾病相鑒別。

1. 特發性低促性腺激素性性腺功能減退( IHH)

其主要特點以性腺功能減退為主要表現,部分患者合併嗅覺障礙,部分合併某些先天性臉中線或肢體畸形。另有少部分患者合併生長激素缺乏,呈類宦官體型,存在多種先天性缺陷,包括隱睾;有選擇性垂體2性腺軸功能減退,L H、FSH、睾酮均明顯低下,其他軸系正常;青春期後發病者一般在20～30 歲,其睾丸體積可接近正常,繼發不育症;染色體核型正常;骨齡在兒童期通常不延遲,但是患者到達性類固醇激素分泌增加刺激骨齡成熟的年齡後就不再正常發展了,出現骨齡延遲;垂體MRI 檢查無明顯異常。

2. 肥胖性生殖無能綜合征( Frohlich syndrome)

該病發病率無明顯性別差異,體型肥胖,下丘腦部位通常存在腫瘤或炎症,部分患者有顱腦外傷或手術治療史,患者性發育不全同時可伴有其他下丘腦綜合征的表現(如嗜睡、尿崩症、智力低下等) ,其他腺垂體激素常無異常,影像學檢查垂體柄存在。

3. 特發性垂體性侏儒症

該病的主要特點是生長速度緩慢,3～5 歲後身高差別與同齡兒童逐漸顯著,如伴有促性腺激素缺乏而無青春期發育者可與PSIS 相似,但此類患者成年身高一般不超過130 cm ,身材勻稱,智力較好,垂體MRI 可見垂體柄和正常後葉高信號。

4. 垂體前葉功能減退症

表現為性發育遲緩,甲狀腺功能減退,腎上腺皮質功能減退, GH 缺乏(兒童發病可致侏儒症) ,本病常有原發病(顱內感染、出血、腫瘤,顱腦外傷、手術或放射治療史等) 可查證,MRI 垂體柄正常。

六、治療

各種垂體前葉激素的替代是PSIS的有效治療手段。需注意ACTH和TSH均缺乏的患者替代治療時糖皮質激素的使用應早於甲狀腺激素。過早使用性激素會加速骨骺閉合，影響最終身高。故性激素的替代應根據患者的年齡、身高等綜合評估。針對生長激素缺乏可給予生長激素替代治療。

目前，關於PSIS治療的研究主要集中在生長激素替代治療方面。

研究發現，PSIS患者運用生長激素治療的效果較GHD患者好。Tauber等報道PSIS患者運用生長激素治療1年後，身高增長為（1.3±0.5）SDS，治療平均（7.5±4.7）年後，總身高增長為（2.9±1.0）SDS。其中13例達到終身高的患者平均成人身高為（-0.4±1.0）SDS，低於目標身高（-0.3±1.6）SDS。而Guyda等對於4529例GHD患者運用生長激素治療平均6.2年後身高平均增長為1.5SDS，平均成人身高為-1.4SDS。Coutarit等的研究得出了相似的結論。他們發現PSIS患者與MRI無異常的GHD患者相比，生長激素治療後（0.44IU·kg-1·周-1，平均4.6年），身高增長更快[分別為（2.7±0.9）SDS和（1.3±0.8）SDS]，終身高更高[分別為（-1.1±1.0）SDS、（-1.7±1.0）SDS]。Louvel等比較了PSIS患者與暫時性生長激素缺乏患者生長激素治療的療效（兩組生長激素劑量分別為0.2mg·kg-1·周-1和0.19mg·kg-1·周-1），發現前者的生長速率顯著高於後者。可能PSIS患者生長激素缺乏程度較GHD患者重，而生長激素缺乏程度重的患者，使用生長激素治療的效果更好。一些循證醫學證據證實了這一點。Bright等發現，運用生長激素治療1年後GH峰值＜10ng/ml的患者中56%身高增長大於0.5SDS，而GH峰值＞10ng/ml的患者中僅8%身高增長大於0.5SDS。VandenBroeck等發現，完全性GHD患者對生長激素的反應較部分性GHD及特發性矮小患者好。故對於PSIS患者，更應運用生長激素進行治療，從而使患者獲得相對理想的身高。

Tauber等發現，開始治療年齡小於4歲的患者治療效果較好。deRidder等發現，生長激素缺乏患者治療後第1年的身高變化是終身高的重要預測因素，兩者呈正相關。故對於PSIS患者應早期開始生長激素治療，並應設定合理的起始治療方案，以期治療後第1年的身高能有顯著增長，從而增加終身高。

在其他藥物治療PSIS方面有研究觀察了Hexarelin（一種合成的GH釋放肽-6類似物）的治療效果，結果發現合併PSIS的GHD患者較單純GHD及正常矮身高患者治療後的GH峰值低。提示PSIS患者並不適用此類藥物。故生長激素仍是目前改善PSIS患者終身高的首選。

綜上所述，垂體柄中斷綜合徵發病機制複雜、臨床表現多樣、治療效果良好。醫生應提高對該病的認識，積極對患者進行有效治療，使其能獲得更好的生活質量。