尤永平教授：基於基因組學測序技術的精準醫學--腦膠質瘤的未來診療模式|【中華神外】2016年第五期「...

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今天刊登的是南京醫科大學第一附屬醫院神經外科副主任尤永平教授在《中華神經外科雜誌》2016年第五期上發表的《基於基因組學測序技術的精準醫學--腦膠質瘤的未來診療模式》，歡迎閱讀。

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尤永平教授介紹

尤永平 教授

江蘇省人民醫院神經外科副主任

尤永平，主任醫師、教授、博士生導師，現任江蘇省人民醫院神經外科副主任，中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會第一屆委員會副主任委員，中國膠質瘤協作組副組長，江蘇省醫學會神經外科分會常委和神經腫瘤學組副組長，中國神經科學會神經腫瘤分會委員，中國抗癌協會神經腫瘤專業委員會委員，全國神經創傷委員會委員，世界華人神經外科學會委員等專科學會重要職務，南京醫科大學第一附屬醫院「膠質瘤研究創新團隊」首席專家，《中華解剖與臨床雜誌》、《中華神經醫學》編委，《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南》編寫組成員，江蘇省「333」高層次人才第二層次培養對象，江蘇省「十二五」「科教興衛工程」醫學重點人才。多年來致力於腦膠質瘤臨床與基礎研究，形成了以膠質瘤個體化診斷與治療為核心的臨床特色。開設膠質瘤專病門診，主持腦膠質瘤多學科協作診療團隊（MDT）。主持國家高技術研究發展計劃863項目子課題、江蘇省臨床醫學科技專項、江蘇省科教興衛醫學重點人才項目、江蘇省自然科學基金等多項國家級、省部級科研項目。在世界華人神經外科學術大會、亞洲神經腫瘤學術大會等國際性會議及各類全國學術研討會發言20餘次。獲得教育部科技進步獎一等獎（2012）、江蘇省科技進步二等獎（2007）、中華醫學三等獎（2007） 、天津市科技進步一等獎（2005）等多項成果獎勵。

隨著人類基因組計劃的完成和基因測序技術的代際進化，以及腫瘤基因組圖譜計劃（the Cancer Genome Atlas，TCGA）的進行，目前對腫瘤驅動突變的認識程度逐漸加深，要求我們發展更加精細的、有效的、針對個體患者的治療方案。2015年初美國總統奧巴馬提出了「精準醫學計劃」，精準醫學一詞便成為年度世界各國醫學界的最熱關鍵詞。然而精準醫學並非一個全新的概念，而是對原有計劃的整合疊加，給出一個新的目標，目前其定義尚無統一說法。在腫瘤研究領域，精準醫學主要是指依據個人基因組測序信息量體裁衣地為患者制定個體化治療方案，總的來說是由「個體化診療」聯合新一代基因組測序技術發展而來。

概述

腦膠質瘤是最常見的原發性顱內惡性腫瘤，易複發、致殘率高，嚴重影響患者的生命質量，其中惡性度最高的膠質母細胞瘤儘管採用標準治療方案（手術、放療、替莫唑胺化療為主的綜合治療），其中位生存期仍低於15個月。迄今為止，經過標準方案治療的患者複發後，並無可延長患者總生存期的有效治療方案^[1]。TCGA計劃伊始就選擇了膠質母細胞瘤作為研究的切入點，研究者初期主要利用晶元技術檢測基因表達或甲基化水平，在膠質母細胞瘤的分子分型上取得了重要突破，成為腦膠質瘤個體化診療的里程碑^[2]。然而，基於晶元檢測技術的分子分型系統過於粗糙，不夠詳細，故主要用於分析腦膠質瘤患者的預後以及對一些常規治療的敏感性，而對當今快速發展的分子靶向治療缺乏有效指導，不能滿足腦膠質瘤精準醫療的發展需要。近年來基因組學測序技術的出現將腦膠質瘤的個體化診療帶入精準醫學時代。

基因組學測序技術在腦膠質瘤個體化診療中的應用

基於包括全基因組測序、外顯子測序、轉錄組學測序以及氨基酸測序在內的基因組測序技術可以發現腦膠質瘤發生、發展的驅動突變，結合經典的膠質瘤突變，建立更加精密、精準的腦膠質瘤診斷系統，然後進一步將驅動突變與相關靶向藥物聯繫起來，從而更好地指導腦膠質瘤的精準治療。隨著基因組測序技術發展逐步成熟和成本的降低，包括TCGA在內的多家研究機構或組織開展了針對腦膠質瘤的精準醫學研究^[3]。美國科學家通過轉錄組學測序發現，3.1%的膠質母細胞瘤攜帶TACC3-FGFR3融合基因，進一步研究後發現，在這些腫瘤細胞中TACC3-FGFR3融合蛋白起著關鍵的致瘤作用，並且應用成纖維細胞生長因子受體（FGFR）靶向藥物能夠有效殺死這些腫瘤細胞^[4]。在臨床實踐方面，美國加州Hope Health Center的腫瘤科醫生Nader Javadi通過精準基因測序，對1例肉瘤樣膠質母細胞瘤患者可能涉及的基因進行了測序，並對檢測結果進行分析，然後基於美國藥理專家知識庫系統，並結合自身臨床經驗和對藥物的了解，制定了一個全新的治療方案，該方案聯合了化療、靶向治療和使用部分適應證外的藥物，最終該患者的治療應答率超過了80%，其生存期獲得顯著延長。在國內我們基於中國人腦膠質瘤基因組學資料庫（Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）在精準醫學理念指導下開展了系列研究工作，並有重要發現：

上述工作為腦膠質瘤精準醫療奠定了初步基礎，特定的驅動基因變化需要應用某種相應的分子靶向藥物才能有效治療，這也提示膠質瘤診斷需要極其精準，且治療上要高度準確。

腦膠質瘤精準醫學面臨的問題

雖然針對腦膠質瘤的精準醫學前景廣闊，但目前實施起來尚有諸多困難，主要表現為以下幾個方面：

需要指出的是，精準醫學指導下的腦膠質瘤治療常涉及到某些特定類型的膠質瘤患者，這些患者需要使用已經上市的、在其他腫瘤的治療中安全有效的分子靶向藥物進行治療，因而迫切需要開展相關藥物擴大適應證的臨床研究，以取得足夠的臨床證據，並獲得倫理學支持。此外，隨著精準醫學的發展，臨床醫生越來越需要選擇更加精細的治療方案，這將有助於促進新一代藥物及相關治療方法的快速研發，也將促進新葯審批程序，以及建立更加優化的臨床試驗管理體系。

展望

隨著基因組學研究的深入、測序技術的發展和成本的降低、分析規範標準的建立、安全有效分子靶向藥物的豐富以及法律法規的完善，最終將確保患者在正確的時間獲得正確的治療，使膠質瘤患者不良結局最小化，從而達到最佳的治療效果。總而言之，精準醫學將在腦膠質瘤的未來治療模式中大放異彩。

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3. Frattini V, Trifonov V, Chan JM, et al. The integrated landscape of driver genomic alterations in glioblastoma［J］. Nat Genet, 2013, 45(10): 1141-1149. DOI: 10. 1038/ng. 2734.

4. Singh D, Chan JM, Zoppoli P, et al. Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma［J］. Science, 2012, 337(6099): 1231-1235. DOI: 10.1126/science. 1220834.

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