葯源性皮膚病的診斷

1 臨床判斷標準 可根據下述標準，分析其為變應性或非變應性。 1．1 既往對藥物的耐受性 患者對引發變態反應的藥物，過去多能較好耐受。 1．2 藥物劑量 藥物變態反應的發生，多出現在常用的治療劑量，有時小於常用劑量也可出現，故可依此除外毒性反應或蓄積作用。 1．3 臨床表現 藥物變態反應的表現，常與其它物質引起的變態反應性疾病相似，但與藥物的藥理學作用引起的反應不同。對治療中出現的異常現象，當伴有典型變態反應性疾病的臨床特點，如血清病樣反應、過敏性休克、蕁麻疹、血管性水腫、哮喘、各種過敏性皮疹及變應性接觸性皮炎時，要考慮到藥物變態反應的可能性。 1．4 潛伏期 藥物變態反應的發生，與一般的變態反應一樣。藥物進入機體後，要經過一定的潛伏期機體才會被致敏，一般為7～10天。在潛伏期內，因過敏狀態還未形成，對所用藥物不會發生反應。過敏狀態形成之後，再用該葯，則在數十分鐘至24h內發生反應，一般不超過72h。這段時間是為反應時間。 1．5 反應再發 這種反應一旦發生，以後再用該葯或與其化學結構相似的藥物，即使用量很小，也可引起再發。 1．6 好發於易感性個體 這種反應只見於少數有易感性的人。這種人或其家族成員常有變應性疾病的歷史。注意不要將其他藥物反應看成是藥物變態反應。 1．7 病程的自限性 絕大多數的病程具有自限性，停用致敏藥物後可以迅速消退，儀有少數例外。 1．8 其他 抗組胺藥物和糖皮質激素對這種反應有較好效果，有些患者有嗜伊紅白細胞增加等，都可有助於判斷。但應注意有些其它疾病也可出現類似情況，故只能作為參考。 2 注意與藥理學不良反應的鑒別 有些藥物引起的非變態反應性不良反應，有時可與變應性反應相混淆，需要注意加以鑒別。與藥物的過量或由藥物間的相互作用引發的毒性反應、不耐受及其他不良反應的鑒別，此前已有討論。現只討論因某些藥物的組胺釋放作用引起的有關反應。 藥物引發的類似變態反應的癥狀，並不一定均由於變態反應機制。常見的蕁麻疹型反應，多數是變態反應機制產生的，但也可由組胺釋放機制致成。阿司匹林引發的蕁麻疹，可由於變態反應，也可由於組胺釋放機制。組胺釋放機制是與變態反應無關的藥理學作用。釋放組胺的有效濃度，因葯因人而異。由含碘的放射造影劑及右旋醣酐等引致的速髮型反應，也可能屬於這種機制。藥物變態反應引起的面紅、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣和偶然出現的血壓降低，與藥理學作用引起的組胺釋放所引致的癥狀，常易互相混淆。由非變態反應機制引起的慢性蕁麻疹患者，對組胺釋放藥物的易感性可能增加。有肥大細胞增多症(如色素性蕁麻疹、肥大細胞痣、瀰漫性皮膚肥大細胞增多症及系統性肥大細胞增多症等)的患者，對小劑量的組胺釋放葯，可能產生嚴重的反應。組胺釋放葯所致的反應主要特點是，第1次接受這類藥物時即可出現癥狀，多無既往用藥史，不需要一定的潛伏期，此點可供鑒別。 3 病因診斷——致病藥物的分析 3．1 藥物與癥狀的關係 藥物種類和臨床表現之間，包括變態反應性與非變態反應性反應，都不存在固定不變的聯繫，不能要求通過臨床表現去判斷致病藥物的種類。但臨床實踐提示我們，某些藥物時常出現某些反應，對推測致病藥物的種類還可起一定的線索作用。因此，在臨床推斷時，既往報告資料中提供的經驗，仍具有一定的參考價值，只是在具體應用時不要只憑過去的經驗生搬硬套。 3．2 變態反應發生與用藥時間的關係 變態反應中的致敏時間(sensitization time)也就是所謂潛伏期(latent period)，在討論藥物變態反應發生機制時已有介紹，即一個藥物初次被引入人體之後，或與人體接觸之後(可為半抗原或全抗原)，到變態反應的臨床癥狀開始出現的時間，稱為致敏時間或潛伏期。所謂初次用藥或初次與藥物接觸，是指機體已具有了易感性，即有了可被該藥物致敏的好發因素之後(注意此時還未被致敏)，第1次使用或接觸這種藥物。對絕大多數藥物而言，潛伏期約需7～10天，很少在1周以內。反應時間(reaction time)是指藥物變態反應癥狀的出現與末次用藥相距的時間。反應時間一般很短，例如過敏性休克多在末次用藥後數秒鐘或數十分鐘內出現，個別在1h以上。過敏性休克多出現於過去已被致敏，並已有幾天或幾年時間未再接觸，以後可於再次使用該致敏藥物之時出現。有些類型的反應時間可長達兩天甚至幾周，例如血清病樣綜合征。 對致敏時間和反應時間的正確分析，有助推斷致敏藥物。但不能單純根據時間上的聯繫輕易得出結論，還要注意是否是好發變態反應的藥物，並對其臨床表現的特點，進行細緻分析。 在推斷用藥與反應發生的時間關係時，詳細和準確的病史很為重要。一定要仔細詢問患者在反應發生前的用藥史，尤其是反應出現前兩周內的用藥史。對患者用過的每一種葯都要細緻地分析和估計，常見的致敏藥物固然常導致反應，但對較少致敏的藥物也不應忽視。 3．3 光敏感性因素 藥物外用、口服或注射後，受目光照曬部位可發生濕疹皮炎樣反應，有紅斑、水腫、丘疹或小水皰，愈後留色素斑。其發生機制有兩種，一為光毒性(phototoxic)，一為光變應性(photoallergic)。藥物的光變應性反應好發於日光照曬部位，如面、頸前、手背或其他易受日晒部位。對於發生上述部位的皮膚病變，要考慮到光變應機制的可能，應詳詢服藥和光照歷史。引起這種反應的常見藥物有四環素類、灰黃黴素、氯丙嗪、氫氯噻嗪、磺胺葯和合成甜味劑等內用藥，以及焦油類、水楊酸鹽類及六氯酚等外用藥。 3．4 藥物中不純物質的反應 對有完全抗原性質的藥物，如各種疫苗和動物器官製劑及中草藥製劑等引發變態反應時，要注意製劑中的不純物質或添加劑的作用。如有1例糖尿病患者，注射由動物器官提馭的胰島素後，出現全身蕁麻疹性反應，而改用合成的胰島素製劑後無反應發生。有些中草藥注射製劑中因含有不純物質常引發過敏性休克。因此，提高各種製劑的純度或改用生物合成製劑有助於減少不良反應發生。 3．5 停葯觀察 大多數藥物變態反應病例，在停用致敏藥物之後，其臨床癥狀在較短時間內減輕或消失，故停葯觀察有時可成為有力的診斷手段。但如同時使用幾種藥物，則判斷困難。在少數情況下，有些臨床癥狀，在停用有關致敏藥物後，還可持續存在數周或數月，例如長效青黴素等長效製劑及排泄緩慢的溴劑、碘劑及砷劑引起的反應即屬此類。此外，還有已造成的不可恢復的組織損傷，雖停用致敏藥物，但病情仍可繼續惡化，甚至最後死亡，例如粒細胞缺乏症、全血細胞減少症、大皰性表皮壞死性松解型葯疹及剝脫性皮炎等。停葯觀察對這種病例的診斷有時無用，但要注意，這並不能成為不需停葯的理由。 3．6 誘發試驗 誘發試驗是指給患者再次使用可疑致敏藥物，觀察是否可引起癥狀再發。這種方法雖能較可靠地確定病因，但很危險，有時甚至引起死亡，不宜輕易應用。有人主張在少數情況下，對輕症反應可進行這種試驗，如考慮到前一次發生輕症反應，後一次有可能發生嚴重反應的臨床事實，還是不用為妥。若患者的病情十分危重，非此葯就不能挽救生命時，也必須對可能發生的一切情況有充分估計，有充分的應急準備，處理上有足夠的經驗，才能考慮謹慎進行。 4 皮膚試驗 上述的臨床診斷方法，雖仍屬於推斷性的，卻常能較準確地判明致敏藥物的種類，能滿足一般臨床工作的需要。但在幾種可能致敏藥物同時應用時，則較難得出肯定的判斷。此外，還存在這樣的問題：①在少數情況下，可疑的致敏藥物，很可能是對原有疾病的治療上很為必需，也許還不能用其他藥物代替；②從長遠角度講，即使這一次藥物變態反應的癥狀治癒了，也還需要最後確定致敏藥物的種類，以便今後禁用這種藥物及化學結構上類似的藥物；③對於某些易於致敏，但治療中卻常常需要的藥物，如何在用藥前預知患者對此是否過敏。因此，通過客觀的試驗方法，來確定致敏藥物的種類，還是必需的。 4．1 皮膚劃痕試驗與皮內注射試驗 4．1．1 劃痕試驗方法：成人一般於前臂屈側進行，嬰兒可在背部兩肩胛間進行。受試部位皮膚先用肥皂及清水清洗、擦乾、不需消毒。用鈍針在受試皮膚上橫劃兩條長約3毫米的劃痕，不使出血。兩條劃痕相距2～3厘米。將試驗藥液滴1滴於近端劃痕處，另將不含藥物的稀釋液滴1滴於遠端劃痕處做對照。將液體輕輕擦入劃痕內，經15～30min後觀察結果。如劃痕部位稍有隆起，並有輕度紅暈則為「+」；如隆起超出劃痕範圍，並且紅暈較大則為「++」；如降起部有偽足狀水腫，並有明顯發紅則為「+++」。對照試驗一般應無隆起及紅暈發生，如有與試驗部位相似的反應發生，則不能判為陽性。 如受試藥物種類較多，可同時作幾個或更多劃痕，每個劃痕相距2～3厘米，留前臂最遠端者為對照。臨床應用中，藥物變態反應多無進行多種藥物試驗的必要。 劃痕試驗是最早應用的方法，準確性不高，但較其他方法安全。有時從安全的意義上考慮，在皮內試驗前先做劃痕試驗。當劃痕試驗陰性時再做皮內試驗，以避免發生嚴重反應。對強有力的抗原物質和對之缺乏足夠經驗的抗原物質，最好先做劃痕試驗，然後進行皮內試驗。 4．1．2 皮內試驗方法：一般也於前臂屈側進行。受試部先用75％乙醇消毒。用1次性皮試針管及針頭，皮內注射試驗藥液0．1-0．2毫升，使局部產生1個小皮丘。抗原液小量注射有3個優點：①將抗原液用量減至最少的程度，可避免或減少不良反應；②避免因藥液未完全吸收而在判斷結果時發生誤差；③注射量少，可避免萬一藥液迴流而傳播血清性肝炎的可能。對照試驗也應在注射抗原的遠端進行，兩個注射點相距3厘米，所用的對照注射液必需是稀釋抗原時所用的溶液。對照試驗不可省略，它可以幫助鑒別抗原稀釋液本身對患者皮膚是否有刺激性，還有助於認識患者的皮膚是否對一些非特異性刺激易於發生反應。不論是劃痕試驗或皮內試驗，都必須排除這兩種刺激引起的非特異性反應，才能得出正確的判斷。 在某些情況下，缺少一次性注射針管時，在同一天內，對不同患者進行同一種藥物的皮內試驗，可用同一注射器吸夠試驗藥液，給每個患者注射時只更換一個針頭即可。由於此法仍存在血清性肝炎傳播的可能，僅在不得已時可勉強應用，但每次用完的針頭及針管，必須嚴格清洗和消毒。為避免有關抗原的污染，給患者進行個別藥物試驗時，應使用新的或經過嚴格清洗並消毒的針管和針頭或一次性皮試注射器最為合理。 注入試驗藥液後15～20min觀察結果。注射處出現直徑為0．5厘米以內的小風團，沒有或只有輕度紅暈者為「+」；風團直徑達0．5厘米，周圍有輕度紅暈，無偽足，則為「++」；風團直徑接近1厘米，有紅斑，1～2個偽足，則為「+++」；風團直徑為1厘米或更大，有大片紅斑，幾個偽足，則為「++++」。 4．1．3 劃痕與皮內試驗的意義：①對大分子化合物，如異種血清製劑、促腎上腺皮質激素、胰島素、肝浸膏和含有卵蛋白的疫苗等引發的變態反應，用劃痕或皮內試驗常能測出陽性速髮型反應，有實剛價值。這些藥物的說明書中，有關於皮膚試驗的說明，要切實注意執行，不可粗枝大葉。有一位醫生，在給1名4歲的患兒進行破傷風抗毒素注射時，因為患兒過去無使用破傷風抗毒素的歷史，便盲目地決定不進行皮試。結果，在給患兒注射破傷風抗毒素之後，發生過敏性休克而死亡。此教訓必須引以為戒。②這兩種試驗全屬於速髮型反應試驗，在一般變態反應學中用來測定由IgE參與的反應素型反應，對前述的大分子化合物如異種血清等和青黴素的變態反應有實用價值。③注意識別假陽性反應：患者對某葯根本無變態反應，但有時皮膚試驗的結果卻產生陽性現象，稱為假陽性反應。假陽性反應的發生可能由於試驗藥液濃度過高，用於稀釋藥物的液體不是等滲液或受試藥物本身可引起組胺釋放。能引起組胺釋放的藥物，在前文中已予介紹。④遲發反應：遲發反應即結核菌素型反應，它出現於試驗後1～2天。抗原注射處出現局限性浸潤性紅斑，需數日始能消退。這種反應出現較少。曾有人報告對普魯卡因發生遲發性臨床反應(腫脹)的病例，出現陽性遲發皮試反應，並證實這種過敏可由自細胞傳遞。 4．1．4 注意事項：①由於進行上述試驗有引發全身性過敏反應的可能，因此，必須備有急救設備；②試驗用藥液必須滅菌，必須應用等滲溶液；③皮內注射試驗後，要注意觀察患者，謹防意外。 4．2 斑貼試驗 此試驗對外用藥引起的變應性接觸性皮炎及內用藥引起的濕疹樣發疹，均有診斷價值。光斑貼試驗適用於光變態反應。 5 體外檢測 對藥物變態反應的體外預測和特異診斷一直是一個令人感興趣，但又不易作到的問題。皮試方法的缺陷(陽性並非必出現反應，陰性也不能完全排除反應的發生)及其本身的危險性，使得尋求體外檢測的方法更為迫切。 5．1 體外檢測方法 已有的方法包括血球凝聚抗體(hemagglutinating anti- body)滴度測定、嗜鹼性白細胞脫顆粒試驗(basophil degran- ulation test)及特異性淋巴細胞轉化試驗(specific lym- pocyte transformation test)等，這些方法因其特異性和敏感性方面還存在不少問題待解決，尚未達到實用的程度。目前較好的方法有放射性變應原吸附試驗(RAST)和McAb-BA酶聯免疫吸附試驗。 5．2 RAST與ELISA在青黴素特異抗體檢測中的應用 特異抗體檢測雖有較廣泛的研究，但在藥物變態反應中還未能廣泛開展，原因是對致敏藥物的抗原決定簇的研究還不夠充分，目前只對青黴素抗原決定簇認識較為全面。青黴素變態反應中，由青黴素特異IgE介導的速髮型變態反應因其反應發生迅速，癥狀嚴重，常導致死亡，故對青黴素特異IgE檢測的研究受到特殊重視。RAST檢測青黴素特異IgE的成功，不但開闢了安全、準確的體外檢測途徑，也為進一步研究青黴素變態反應的機制、預防和進行降敏治療等提供了更好的監測手段。但RAST方法所需設備昂貴，在發展中國家不易推廣，再者，雖其特異性與敏感性皆較高，但仍存在假陰性與假陽性的問題，這就促使人們尋找更合理的方法。ELISA法設備較簡單，易於推廣，但因受多種因素的影響，不易取得高敏感性與高特異性，致使一些研究者放棄了對ELISA的研究。劉永生等在改良ELISA檢測青黴素特異IgE成功的基礎上，為進一步提高檢測的敏感性，建立了McAb-BA-ELISA法。在該法中，用單克隆抗體(McAb)提高其特異性，用生物素與親和素(BA)系統的放大作用提高其敏感性，經過近三年的實驗，終於取得了成功。用McAb-BA-ELISA檢測59例青黴素皮試陽性的可疑青黴素過敏患者中，青黴素特異IgE總陽性率為88．11％(52／59)，在12例青黴素過敏性休克患者中，特異IgE總陽性率達91．67％(11／12)，而315例正常對照者中全部陰性。結果說明McAb-BA-ELISA法用於青黴素特異IgE檢測，特異性強敏感性高，是在我國易於推廣的有高度可靠性的方法。 劉氏等利用改良ELISA和McAb-BA-ELISA對青黴素變態反應的系列研究，取得以下認識：①利用血清中青黴素特異IgE的消長規律，有可能預測青黴素變態反應的發生；②對異位性素質在速髮型青黴素變態反應發生中的作用研究中，得出了異位性素質與速髮型青黴素變態反應的發生無明顯相關的結論；③對青黴素過敏皮試的研究中，指出嚴格對照觀察的重要性；④長期接觸青黴素的人，一旦出現皮膚劃痕症應考慮青黴素變態反應的可能：⑤青黴素接觸性變態反應者，有伴發速髮型變態反應的可能。這些研究結果，證實了本法的實用性，也解決了實際問題。朱大勛等用免疫聯結法測定青黴素特異IgE與IgG，取得了喜人的成果。 5．3 其它實驗檢測方法的研究 除對青黴素特異抗體檢測研究之外，畢志剛用特異淋巴細胞轉化試驗，對多種藥物過敏性反應病例進行了藥物變應原檢測，李林峰等針對抗結核葯利福平過敏性反應研究的需要，建立了改良ELISA法檢測利福平特異抗體，並用利福平致敏動物取得成功，為對利福平變態反應的研究創造了初步條件。 (參考資料從略)