腸道微生物竟是帕金森病的病因之一

劉文成，解放軍306醫院，品牌辦，前沿科技播報

200年前，英國的一位外科醫生James Parkinson發表了一篇關於「震顫麻痹病」的論文，60年後，為了紀念他，這種疾病被命名為「帕金森病」。一直以來，科學家們在研究治療方法時，都著眼於「腦」，除了發明可以激活腦中神經元的藥物，大膽的科學家更是用上了電場直接刺激大腦的方法。在所有人都覺得「方向無比正確，只是需要時間」的時候，來自德國法蘭克福大學的Heiko Braak教授突然給了研究人員們「一記棒喝」：帕金森病的源頭不一定只在大腦中，它還存在於腸道里[1]！

帕金森病患者的腦顯微照片

在2003年的時候提出這樣一個觀點，這意味著可能近200年來，許多科學家們的研究方向都「跑偏了」，這在當年的學術界簡直是「平地一聲雷」。毫不意外，這個觀點在當時受到了許多抨擊。最重要的是，Braak教授給出的依據是在疾病初期，患者的消化系統就出現了問題，而他也沒有其他更加有力的證據來佐證他的觀點。

12月1日，加州理工學院的Sarkis Mazmanian教授在國際頂級期刊《細胞》雜誌上發表了一篇文章[2]。作為文章的通訊作者，他表示「我們首次從生物學機制層面發現了腸道微生物與帕金森病的聯繫，通俗的說，研究表明，這個疾病的起源可能不僅僅是在大腦中，在腸道中也有一部分。同時，這一發現對於帕金森的治療，會是一個信號式的轉變，它帶來了全新的方向和可能性。」

Sarkis Mazmanian教授

帕金森病的發病原因是α-突觸核蛋白（αSyn）在大腦內過量堆積，多巴胺神經元死亡，調控運動、情緒等功能的關鍵神經遞質——多巴胺（DA）分泌減少。因此，帕金森病人會出現肌肉僵硬，「抖如篩糠」等癥狀。在治療中，醫生們往往專註於提高大腦中多巴胺的水平，但是治療的效果是有限的，時間越長，藥物的副作用越明顯，療效也越來越弱。

αSyn結構模擬圖

鑒於已經有研究發現了帕金森病患者的腸道微生物組成會發生改變[3]，而且，人體中其實有50%的多巴胺是由腸道產生的，所以研究人員們也逐漸將目光從「大腦」轉向「腸道」。這次新的研究，Mazmanian教授的團隊用三個實驗向我們表明了腸道微生物與帕金森病之間的聯繫。

首先，研究人員準備了兩組αSyn蛋白過表達的小鼠，一組腸道菌群正常，一組則是無菌狀態。經過一段時間的培養，兩組小鼠有了一些不同的表現。腸道微生物正常的小鼠腦中開始有了蛋白質的堆積，腦成像也顯示它們出現了腦損傷，研究人員還給它們做了一些帕金森病的測試，比如，從兩根柱子中間穿過、用爪子蹭掉自己鼻子上粘的膠水還有爬桿等等，但是這些小鼠的完成情況都不理想，它們不能準確地控制自己的動作，還頻頻出現碰撞和摔跤。

相比之下，無菌小鼠的情況要好很多，儘管αSyn蛋白仍保持「高產」狀態，但是讓人驚訝地是，它們的大腦中卻沒有蛋白質堆積的情況，在測試中也「毫無壓力」地完成了規定動作。

接下來，研究人員給兩組小鼠餵食了同樣的短鏈脂肪酸，這些短鏈脂肪酸都是腸道微生物的代謝產物。他們希望通過模擬腸道微生物的正常代謝，觀察無菌小鼠會不會出現類似帕金森病的癥狀。結果如他們所預料的，經過一段時間的餵養後，無菌小鼠，出現了和腸道菌群正常小鼠同樣的癥狀，這說明，腸道微生物產生的一些化學物質起到了「惡化作用」。

第三個實驗中，研究人員為了避免實驗室小鼠「腸道菌群過於理想化」的問題，更好地模擬人腸道菌群的影響，就將健康人和帕金森病患者的糞便分別給αSyn過表達的無菌小鼠進行了移植，而獲得了帕金森病患者腸道微生物的小鼠的癥狀，明顯比移植了健康人菌群的小鼠要嚴重。對於這個結果，Mazmanian教授認為已經足夠有說服力，它意味著帕金森患者的腸道菌群中存在某些特定種類的細菌，它們是與αSyn「攜手」導致發病的罪魁禍首。

同時，文章的第一作者Timothy Sampson提醒，他們在實驗中使用高濃度的抗生素對患病小鼠進行了治療。雖然小鼠的病情得到了緩解，但是長期、高強度的抗生素治療顯然是不明智的，會導致其他免疫和代謝功能的紊亂，所以抗生素療法不能作為常規療法來治療帕金森病。

在實驗中，研究人員觀察到，移植了健康人和帕金森患者腸道微生物的兩組小鼠中，有十幾個屬的腸道微生物存在不同，且同樣發病的小鼠，它們之間微生物的差異也是不完全一樣的。但是要把它們精確地鑒定到種，分析究竟是哪些微生物真正起著作用，哪些微生物只是「意外的發生了變化」，還要依賴於後續大量的工作，這也是研究人員們接下來的研究內容之一。他們希望這些微生物或者是它們的代謝物能成為將來治療中的一個「靶點」，實現帕金森病的「精準治療」。

對於這個目標，Mazmanian教授一直在努力，為此，他還一手創辦了Axial Biotherapeutics公司，在周二剛剛完成了1915萬美元的融資，用來開發利用腸道微生物治療神經系統疾病的新療法[4]。無論是公司的發展，還是這次的研究，Mazmanian教授都顯得信心滿滿，「任何藥物的發明，從小鼠到人類都要經歷很長的時間、很複雜的實驗，但是我們已經邁出了長遠目標的第一步，我們發現了神經退行性疾病在腸-腦間的聯繫，我們會繼續努力，找出新的，安全有效的藥物。」

參考資料：

[1] Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson』s disease[J]. Neurobiology of aging, 2003, 24(2): 197-211.

[2] Timothy R. Sampson et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson』s Disease. Cell, December 2016 DOI:10.1016/j.cell.2016.11.018

[3] Gut microbiota are related to Parkinson』s disease and clinical phenotype.Scheperjans, F., Aho, V., Pereira, P.A., Koskinen, K., Paulin, L., Pekkonen, E., Haapaniemi, E., Kaakkola, S., Eerola-Rautio, J., Pohja, M. et al.Mov. Disord.201530350–358

[4] http://www.businesswire.com/news/home/20161130005181/en/Axial-Biotherapeutics-Launches-Treat-Patients-CNS-Disorders

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