德科學家描述一種在胸腺中發揮功能阻止癌症的達爾文機制

科學探索 來源：生物幫

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　　德國癌症研究中心和烏爾姆大學的研究人員描述了一種令人興奮的、在胸腺中發揮功能阻止癌症的達爾文機制。研究表明，細胞競爭是骨髓源性的祖細胞替代定位胸腺的祖細胞的必要條件，如果這一過程遭到破壞胸腺細胞會癌變。相關文章發表於2014年5月14日的《Science》雜誌上。

　　科學界曾數次提出這一假說：體內的細胞以達爾文方式，即依照自然選擇定律進行競爭。第一次是在1881年，動物學家Wilhelm Roux預測在胚胎髮育過程中生物體的細胞和「組件」之間必須相互爭鬥才能形成身體。數年後，神經科學家Santiago Ramón y Cajal猜測為了爭奪空間和營養神經元經歷了相互競爭。隨著神經科學家Rita Levi-Montalcini發現生長因子，將它們整合到「神經營養理論」中，提出神經元競爭限量的促生存因子，有可能因此除去了不夠健康的細胞，進一步支持了Cajal的觀點。

　　以往的果蠅研究表明，通過一種與胞外因子競爭有關的機制正常速度增殖的細胞會識別和清除緩慢增殖的細胞。Vera C. Martins和同事們由此受到啟發，決定在小鼠中研究骨髓源性的移居細胞替代定位胸腺的祖細胞是否是這類競爭的一種證明。

　　他們發現競爭血細胞生存因子IL-7可以解釋這種替代。IL-7可以激活一種細胞內促生存蛋白Bcl2表達。作者們認為定位胸腺的祖細胞獲得IL-7有限，當存在骨髓源性的祖細胞時，會造成定位胸腺的細胞中Bcl2水平下降，由此導致它們死亡。

　　接下來研究人員想解答的問題是，在這一器官中缺失這種競爭會造成什麼後果?換句話說，當缺乏新來的骨髓祖細胞時會發生什麼?眾所周知當缺乏新來的骨髓源性細胞時，定位胸腺的祖細胞可自我更新並生成T細胞，補償這種缺失。

　　然而，令人驚訝的是Martins和同事們觀察發現缺乏來自骨髓移居細胞的競爭會造成定位胸腺的祖細胞發生遺傳轉變導致腫瘤形成。有趣的是，定位胸腺的祖細胞轉變生成的的腫瘤類型在很多方面與人類T細胞急性淋巴細胞白血病相似，包括基因組改變、細胞基因轉錄圖譜和存在Notch1基因激活突變。這些結果表明，細胞競爭是骨髓源性的祖細胞替代定位胸腺的祖細胞的必要條件，如果這一過程遭到破壞胸腺細胞會癌變。

　　因而，新研究描述了一種令人興奮的、在胸腺中發揮功能阻止癌症的達爾文機制。這一研究發現有可能會對癌症治療造成深遠的影響。T細胞急性淋巴細胞白血病是一種侵襲性的癌症，相比於更為常見的B細胞白血病其更加抵抗化療。靶向與細胞競爭相關的一些基因有可能為治療和診斷T細胞白血病提供了一條新途徑。

　　這項研究工作還可能對人類基因治療產生直接的影響，因為Martins在小鼠中描述的情況也存在於接受基因治療的重症聯合免疫缺陷患者中——這些患者只被給予了生成T細胞的遺傳修飾前體細胞，而缺乏骨髓源性的前體細胞。現在看來，有可能是缺乏競爭導致了這些患者形成腫瘤。

　　原文摘要：

Cell competition is a tumour suppressor mechanism in the thymus

Vera C. Martins, Katrin Busch, Dilafruz Juraeva, Carmen Blum, Carolin Ludwig, Volker Rasche, Felix Lasitschka, Sergey E. Mastitsky, Benedikt Brors, Thomas Hielscher, Hans Joerg Fehling & Hans-Reimer Rodewald

　　Cell competition is an emerging principle underlying selection for cellular fitness during development and disease. Competition may be relevant for cancer, but an experimental 1ink between defects in competition and tumorigenesis is elusive. In the thymus, T lymphocytes develop from precursors that are constantly replaced by bone-marrow-derived progenitors. Here we show that in mice this turnover is regulated by natural cell competition between "young』 bone-marrow-derived and "old』 thymus-resident progenitors that, although genetically identical, execute differential gene expressi0n programs. Disruption of cell competition leads to progenitor self-renewal, upregulation ofHmga1, transformation, and T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) resembling the human disease in pathology, genomic lesions, leukaemia-associated transcr-pts, and activating mutations in Notch1. Hence, cell competition is a tumour suppressor mechanism in the thymus. Failure to selec fit progenitors through cell competition may explain leukaemia in X-1inked severe combined immune deficiency patients who showed thymus-autonomous T-cell development after therapy with gene-corrected autologous progenitors.

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