反覆胚胎種植失敗（一）：你了解這些嗎？

儘管國內外30年來輔助妊娠和胚胎培養相關技術得到了長足發展，但胚胎種植失敗仍然是阻礙IVF成功率進展的一大阻礙，目前國際上認定，經過2～6個周期，移植≥10個高質量胚胎仍未妊娠者定義為反覆種植失敗（recurrent implantation failure,RIF）。據估計美國反覆種植失敗發生率約19％。RIF無疑帶給患者和生殖科醫師很大的困擾。目前最新研究進展表明，影響IVF胚胎種植率的因素很多，本期先從子宮內膜角度探討RIF的因素。

正常子宮內膜隨著月經周期雌孕激素的波動而發生一系列組織學變化。增殖期子宮內膜在雌激素的影響下從基底層開始逐漸增長至完整的功能層，一旦排卵發生後，子宮內膜在雌孕激素的共同作用下組織結構發生一系列的變化，從增殖期轉變為分泌期。這一重要的階段與我們所說的子宮內膜容受性有緊密的關聯。分泌期更可分為早，中，晚三個階段。分泌中期，即排卵後6到10天，是子宮內膜接受胚胎種植的最佳時刻[1]。在這一階段，內膜間質細胞發生蛻膜化而上皮細胞出現特徵性的胞飲突（pinopodes）[1]。一旦成功妊娠，內膜間質細胞的蛻膜化以及一系列細胞因子信號轉導調節對於正常胚胎種植十分重要。

簡單了解了子宮內膜生理周期，那麼什麼是子宮內膜容受性差呢？早在1949年，Georgianna Seegar Jones醫生首先觀察到了某些不孕症女性的子宮內膜周期性變化遲於健康女性，即「種植窗口期（window of implantation, WOI）延遲」，她將這一現象歸咎於「黃體功能不足」[2]。而目前我們知道，黃體功能不足與子宮內膜容受性的關係依然存在爭議[3]。1999年美國國立研究所一項研究結果提示，WOI延遲的女性比正常女性的自然流產率更高[4]。因此，由於一系列因素導致子宮內膜無法遵循正常生理周期接納胚胎種植的現象，都可稱為內容性不佳。

導致RIF的子宮內膜自身因素

許多子宮內膜問題會引起RIF。簡要從細胞層面來說，主要是由於子宮內膜的一些與細胞依附和粘連有關的細胞因子的缺陷容易引起反覆胚胎種植失敗[5]。2003年日本的一項研究表明，反覆IVF失敗者的子宮內膜活檢整聯蛋白表達量明顯低於健康者[6]。同年英國的一項研究證實了這一結果，而且發現整聯蛋白表達水平可以預測IVF的成功妊娠率[7]。孕激素相關子宮內膜蛋白（glycodelin）是子宮內膜特異表達的一種蛋白，主要介導胚胎與母體之間的免疫耐受[8]，既往一項小型研究發現血清glycodelin水平低的女性習慣性流產的比例明顯高於glycodelin水平正常者[9]。

另外，由於子宮內膜周期受雌孕激素影響較大，因此，雌孕激素調節障礙可以引起內膜容受性問題。芳香化酶（aromatase）是一個與雌激素代謝相關的重要酶。既往研究表明，子宮內膜的芳香化酶表達過量會導致局部雌激素水平升高，從而抑制整聯蛋白表達，導致其容受性降低。而2012年美國的一項研究則證實，使用芳香化酶抑製劑後，改善了患者子宮內膜局部的高雌激素狀態，則整合蛋白表達升高，IVF成功率有了相應的提高[10]。另外，子宮內膜的各種急慢性炎症，包括內膜異位症，會破壞孕激素受體在內膜正常周期時從上皮層至間質層的移動，造成內膜孕激素抵抗，雌孕激素水平失衡，導致內膜失去正常生理功能，對胚胎的容受性變差[11]。

當然，除了子宮內膜的這些因素之外，許多系統性因素也會造成IVF的反覆胚胎種植失敗，下期我們將針對系統性因素做一些簡介，敬請期待。

1.Nikas,G.,et al.,Uterine pinopodes as markers of the"nidation window"in cycling women receiving exogenous oestradiol and progesterone. Hum Reprod,1995.10(5):p.1208-13.

2.Jones,G.E.,Some newer aspects of the management of infertility.J Am Med Assoc,1949.141(16):p.1123-9,illust.

3.Practice Committee of the American Society for Reproductive,M.,Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency:a committee opinion.Fertil Steril, 2015.103(4):p.e27-32.

4.Wilcox, A.J., D.D. Baird,and C.R. Weinberg,Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N EnglJ Med,1999.340(23):p.1796-9.

5.Achache,H.and A.Revel,Endometrial receptivity markers,the journey to successful embryo implantation.Hum Reprod Update,2006.12(6):p.731-46.

6.Tei,C.,et al.,Reduced expression of alphavbeta3 integrin in the endometrium of unexplained infertility patients with recurrent IVF-ET failures:improvement by danazol treatment.J Assist Reprod Genet,2003.20(1):p.13-20.

7.Thomas,K.,et al.,Endometrial integrin expression in women undergoing IVF and ICSI:a comparison of the two groups and fertile controls.Hum Reprod,2003.18(2):p.364-9.

8.Clark,G.F.,et al.,A role for glycoconjugates in human development:the human feto-embryonic defence system hypothesis.Hum Reprod,1996.11(3):p.467-73.

9.Tulppala,M.,et al.,Habitual abortion is accompanied by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle.Fertil Steril,1995.63(4):p.792-5.

10.Miller,P.B.,et al.,Endometrial receptivity defects during IVF cycles with and without letrozole.Hum Reprod,2012.27(3):p.881-8.

11.Bulun,S.E.,et al.,Estrogen receptor-beta,estrogen receptor-alpha,and progesterone resistance in endometriosis.Semin Reprod Med,2010.28(1):p.36-43.

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