本文來自華創醫藥團隊：宋凱，張文錄，邱旻，王逸萌，孫淵，李明蔚 前言 輔助生殖技術是人類輔助生殖技術（Assisted Reproductive Technology，ART）的簡稱，指採用醫療輔助手段使不孕不育夫婦妊娠的技術，包括人工授精（Artificial Insemination，AI）和體外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET）及其衍生技術兩大類。 圖表 1 輔助生殖技術的主要分類
資料來源：華創證券 疾病的診療指南是由中華醫學會根據循證醫學和國內臨床實踐需要而編寫的，是臨床醫生在疾病治療過程中所遵循的路徑和規範。本文試圖通過研究輔助生殖技術的臨床診療指南，並結合不同輔助生殖技術的治療原理，來分析目前臨床診斷和治療的現狀，並根據技術發展的趨勢，提出我們對未來輔助生殖技術發展趨勢和投資機會的判斷。 輔助生殖技術固然重要，但關於生殖的倫理和法律等問題重來就沒有停歇過，固我們在討論技術之前也用了大量的篇幅來研究倫理和法律問題。 一、輔助生殖技術的倫理規範及法律規範 隨著醫療技術的發展，人工授精等輔助生殖方法成為可能，給不孕不育夫婦帶來福音的同時，也違背了生命的自然性，分離了傳統的由性到孕這一過程，打破了人類自然繁衍的方式和過程，因而倫理問題貫穿始終，需要我們不斷思考、辯證、制定規範。科學技術只能提供一個「能不能做到」的結果，而對於一項關乎生命的技術，還必須完成倫理上「應不應該」的思考，並制定出「準不準做」的法律，才能實現這種技術在人類社會的普及應用。 （一）輔助生殖技術的倫理規範 我國目前的相關規範為衛生部2001年發布的《人類輔助生殖技術管理辦法》、《人類精子庫管理辦法》及2003年修訂的《人類輔助生殖技術規範》、《人類精子庫基本標準和技術規範》、《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》，這成為指導我國相關輔助生殖技術的主要依據。 1、倫理風險 （1）對傳統婚姻關係產生衝擊 輔助生殖過程中夫源授精等方式得到的後代基因仍來自夫妻雙方，因而爭議並不大，但由於夫源精子過弱，或妻子卵子問題不得不採取捐贈的卵子或採取異源人工受精方式的，將導致外源基因侵入，破壞婚姻原本的排外身心關係，對夫妻雙方的婚姻產生衝擊。 （2）對傳統親子關係產生衝擊 通過精子庫提供的精子，或通過供卵者得到的新生兒存在不止一個父親或母親，一個在生物學上供給基因，一個在社會學上供給親情。如果未來代孕合法，則一個孩子最多可能出現5個父母親，很可能產生認知混亂。我國肯定「養育父母」的合法地位，但根據美國學者Scheib進行的小樣本調查表明，82.8%的孩子有聯繫捐贈者的需求，而6.9%的孩子想要獲得生物學意義上的父子關係。孩子知情後心理上會產生何種變化，以及採用精子庫提供的精子得到的後代是否會比自然生育的後代更容易得到虐待或遺棄，這都將對傳統上的親子關係形成衝擊。 （3）胚胎的屬性問題 胚胎應視為人還是物？衛生部修訂的倫理規範中規定：「配子和胚胎在未徵得其知情同意情況下，不得進行任何處理，更不得進行買賣。」即否認其財產屬性及商業屬性：「禁止任何組織和個人以任何形式募集供卵者進行商業化的供卵行為」、「禁止以多胎和商業化供卵為目的的促排卵」；此外，「醫務人員不得進行各種違反倫理、道德原則的配子和胚胎實驗研究及臨床工作」，限制了對生殖細胞的科研工作。但我國2000年就有出售美女卵子及高質量精子等行為，也有大學教授對胚胎進行科研並發表相關學術成果的情況。胚胎究竟屬人還是屬物呢？隨著市場規模擴大，若效仿美國開放商業市場，胚胎的商品化將成為對傳統倫理的一大衝擊。此外，若學術界推動代孕合法化成功，則是否孩子也成為了可交易的商品呢？ （4）人工輔助生殖後代近親結婚問題 我國《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》中規定同一供者的精子、卵子最多能使5名婦女受孕，這樣就可能導致兩名不同家庭的人工輔助生殖後代可能具有同一遺傳學上的父親或母親。儘管我國倫理道德規範中明確指出「精子庫有義務在匿名的情況下，為未來人工授精後代提供有關醫學信息的婚姻諮詢服務」，但鑒於有些父母出於家庭親子關係的考慮，不將真相告知通過輔助生殖手段得到的孩子，或拒絕提供生父信息，這可能產生的近親結婚等有違倫理的問題。 （5）多胎妊娠減胎問題 自然狀態下，多胎妊娠發生概率為1/（80n-1），其中n代表一次妊娠的胎兒數。由於多胎妊娠會增加流產、早產、妊娠期高血壓疾病等多種產科併發症，並增加胎兒宮內發育遲緩、新生兒畸形率、死亡率等風險，因而我國衛生部發布的《人類輔助生殖技術規範》規定「對於多胎妊娠必須實施減胎術，避免雙胎，嚴禁三胎和三胎以上的妊娠分娩」，那麼實際操作中將面臨哪個胚胎是倖存的，哪個又是需要被消滅的，以及生命的起源從何時定義等問題。 2、與國外倫理髮展對比 儘管澳大利亞、美國等國家多為各州制定自己的法律，並不統一，針對輔助生殖的倫理問題，各州的態度也參差不齊。但整體來看，國外的倫理情況是更加開放的，對輔助生殖的接受程度普遍較高。 （1）生殖細胞商業化 在生殖細胞和胚胎能否買賣這一問題上，我國《人類輔助生殖技術規範》中明確指出「贈卵是一種人道主義行為，禁止任何組織和個人以任何形式募集供卵者進行商業化的供卵行為」，而國外如美國、英國等國家輔助生殖多為公司主導，開展人工授精的私人診所中多為商業化的精液，同時也有婦女出售自己卵子的現象。 （2）同一捐贈者的受者比例 我國將捐精者或捐卵者與接受其精子或卵子的受者比例嚴格控制在1:5之內，而國外精子庫大多為商業化精子庫，不同的私人診所對這一比例的規定並不一致。如1:10、1:25甚至更高。美國捐精者同胞登記網曾顯示出一名男子已通過捐精得到了150個後代。 （3）近親間生殖細胞捐贈 我國《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》規定「醫務人員不得對近親間及任何不符合倫理、道德原則的精子和卵子實施人類輔助生殖技術」，由於這一規定，近親間互贈生殖細胞的行為被禁止，但在美國兄弟間可以互贈精子、姐妹間亦可以互贈卵子。 （4）單身女性是否可以採取輔助生殖手段 目前我國法律和學術界普遍認為生育權的主體只能基於合法婚姻的夫妻，不以婚姻關係為前提的生育行為是不為普遍接受和認可的。我國《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》中明確指出「醫務人員必須嚴格貫徹國家人口和計劃生育法律法規，不得對不符合國家人口和計劃生育法規和條例規定的夫婦和單身婦女實施人類輔助生殖技術」，即僅限有生育障礙的夫婦採取輔助生殖技術，而美、英等國家單身女性、同性戀夫婦亦可以通過輔助生殖技術孕育後代。 （5）是否可以實名捐精 我國倫理原則中規定生殖細胞的捐贈必須採取互盲原則，即「凡使用供精實施的人類輔助生殖技術，供方與受方夫婦應保持互盲、供方與實施人類輔助生殖技術的醫務人員應保持互盲、供方與後代保持互盲」，但其他國家（如美國）捐精者自己可以選擇實名或匿名捐獻，接受實名捐精的受者可以得到捐精者的詳細資料。 （6）是否接受代孕 我國大陸明確禁止實施代孕技術，而在美國、英國、澳大利亞等國家多個州認可代孕的合法性，相關法律規定較為完善，並存在專業的代孕中介機構，我國香港也認可借腹生子的合法性。 （二）輔助生殖技術的法律規範 1、我國法律規範發展情況 目前對輔助生殖方面的法律爭議主要集中在4個方面：胚胎的屬性、代孕的合法性、輔助生殖子女的法律地位、輔助生殖父母的權利。 （1）胚胎的屬性 1）當前主流看法： 主體說：將胚胎看作法律上人的範疇；客體說：將胚胎看作民事法律關係的客體，具有物的屬性；折中說：將冷凍胚胎視為介於人與物之間的過渡存在，賦予比一般物更多的保護。當前我國法律對胚胎屬性及其是否具有繼承權等內容並無明確規定。 2）我國法律判決案件 圖表 2 胚胎屬性相關案件
（2）代孕的合法性 1）相關規定 當前已開展輔助生殖技術的國家基本認可借腹代孕的合法性，但對商業代孕及借腹借卵代孕態度不一。我國衛生部在《人類輔助生殖技術規範》中明確規定「禁止開展代孕技術」，即一切代孕技術在我國目前均屬違法行為。 2）我國法律判決案件 圖表 3 代孕合法性相關案件
資料來源：華創證券 （3）人工生殖子女的法律地位 1）相關規定 衛生部修訂的倫理原則中指出：「衛生部醫務人員有義務告知受者通過人類輔助生殖技術出生的後代與自然受孕分娩的後代享有同樣的法律權利和義務，包括後代的繼承權、受教育權、贍養父母的義務、父母離異時對孩子監護權的裁定等；醫務人員有義務告知接受人類輔助生殖技術治療的夫婦，他們通過對該技術出生的孩子（包括對有出生缺陷的孩子）負有倫理、道德和法律上的權利和義務」。但目前該約束僅限於醫務人員，並無明確法律條款支持。 2）我國法律判決案件 圖表 4 ART子女法律地位相關案件
資料來源：華創證券 （4）人工生殖父母確認 1）當前主流看法 當前學說主要有四種：血緣說、分娩說、契約說（人工生殖目的說）、子女利益最佳說。其中分娩說符合傳統民法中「分娩者為母」的認定原則，符合我國傳統倫理原則和價值觀，且「分娩者為母」的認定方法與我國禁止代孕的立場達成了一致。 2）我國法律判決案件 圖表 5 ART父母確認相關案件
資料來源：華創證券 2、國外法律發展情況 （1）各國相關法律制定情況 圖表 6 各國ART立法情況
資料來源：華創證券 （2）各國法律法規制定機構 與我國相關規章均由衛生部制定不同，國外除政府立法外，還有其他機構訂立規章，引領行業發展。如美國食品藥品管理局針對精子庫和精子庫捐獻做出過相應規定，美國醫學會及美國組織庫協會對精子篩選做出過相關規定等，而我國相應角色缺失。 （3）各國關於輔助生殖案件的內容及判決 圖表 7 國外ART相關案件判決情況
資料來源：華創證券 3、我國大陸相關法律缺陷 我國相關技術規範、標準、倫理原則等均由衛生部統一制定，並無法律出台，且當前精子庫管理辦法及輔助生殖管理辦法均為2001年版，基本準則和技術規範及倫理原則均為2003年版，時滯性明顯。 此外大陸現階段相關規章的缺陷主要有以下幾點： （1）立法層次低。衛生部出台的技術規範及倫理規範等文件僅為部門規章，效力級別低； （2）適用對象局限。規範僅適用於衛生部門下屬醫療機構、科研院所等單位及其醫療工作人員，對廣大民眾規範力有限； （3）規範事項不足。缺乏針對胚胎、精子等脫離人體器官和組織的法律屬性與權利歸屬的明確定位； （4）對代孕「一刀切」禁止。當前規範中明確禁止代孕，但地下代孕時有發生，與其「一刀切」禁止，不如合理引導。 二、輔助生殖技術介紹 （一）人工授精 人工授精是指採用非性交的方式將精子遞送到女性生殖道中以達到使女子受孕目的的一種輔助生殖技術（ART）。按照其精子的來源，AI可分為來自丈夫精子的夫精人工授精（AIH）和來自第三方精子的供精人工授精（AID）。按照不同授精部位，如陰道、宮頸管、宮腔、輸卵管和腹腔的授精，分別稱為陰道內人工授精（IVI）、宮頸管內人工授精（ICI）、宮腔內人工授精（IUI）和輸卵管內人工授精（IFI）。 1、自然周期人工授精 自然周期人工授精主要用於由男性原因造成的不孕，如嚴重的尿道下裂、逆行射精、勃起障礙、無精症、少精症、弱精症、精液不液化症。有些女性方面造成的不孕也能採用人工授精，如陰道痙攣、宮頸細小、宮頸黏液異常、性交後試驗欠佳等。人工授精前需要對夫婦雙方進行詳細的體檢，根據體檢結果決定是否人工能夠採用人工授精妊娠，過程如圖： 圖表 8 自然周期人工受精的服務流程圖
資料來源：華創證券 2、促排卵人工授精 若女方卵泡發育正常，不需要藥物刺激就能進行自然周期人工授精，若有排卵障礙、原因不明不孕和自然周期人工授精失敗等情況，則需用氯米芬和促性腺激素（Gn）促排卵。 在國內，夫妻兩個人的費用大約2000-4000元（視醫院地區不同而定），期間要做多次B超監測，一次70元。如果做的是自然周期，即女方卵泡發育正常，不需要藥物刺激卵泡發育，只需要最後支付手術費2000元左右。如果是要做藥物周期，估計要加上藥的費用，大概就要4000元。 （二）配子移植 配子移植分為輸卵管內配子移植和宮腔內配子移植。輸卵管內配子移植是指將配子，即成熟的卵子及活躍的精子，通過腹腔鏡或腹部小切口直接放進輸卵管的壺腹部，使精子和卵子在人體內正常輸卵管內自然受精，然後受精卵通過輸卵管壁的纖毛運動移行到子宮內著床進一步發育。宮腔內配子移植是指將精子、卵子直接移入子宮腔內，使其在子宮腔內完成受精和早期孕卵發育及著床，適用於輸卵管異常的女性。 （三）體外受精-胚胎移植及其衍生技術 1、第一代試管嬰兒：體外受精-胚胎移植（IVF-ET） 體外受精與胚胎移植技術是將不孕症患者夫婦的卵子與精子取出體外，在體外培養系統中受精並發育成胚胎後，將胚胎移植入子宮腔內以實現妊娠的技術。1978年，Robert G. Edwards博士完成了第一個成功的體外受精（IVF）過程，在人體外讓卵子受精。其過程如圖： 圖表 9 第一代試管嬰兒：體外受精-胚胎移植（IVF-ET）過程
資料來源：華創證券 （1）控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS) 圖表 10 誘發排卵及控制性卵巢刺激相關藥物
資料來源：華創證券 1）COS相關的藥物 COS是以藥物的手段在可控制的範圍內誘發超生理狀態的多卵泡的發育和成熟，治療的對象可能本身有正常的排卵功能，是治療不孕症的重要手段，也是輔助生殖技術的基礎技術之一。 其中，人絕經促性腺激素是是從大量絕經後婦女尿液中，經柱層析而取得FSH和LH，並含有95%尿蛋白及少量其他細胞因子、生長因子等雜質，這些物質可能對卵巢亦有作用。卵泡刺激素是從絕經期婦女尿中提取的純化促性腺激素製劑，隨著生產工藝的不斷進步，製劑中所含LH越來越少，每支含卵泡刺激素75U和LH 圖表 11 促性腺激素（Gn）的分類
資料來源：華創證券 2）COS方案介紹： 圖表 12 控制性卵巢刺激（COS）的方案
資料來源：華創證券 （2）卵母細胞的收集（取卵） 一般用B超引導經陰道穿刺取卵術取卵。此法不需麻醉切口，也不經過膀胱，避免了尿液對卵子的傷害，優於用腹腔鏡或B超引導經腹取卵的方法。設備：配套的實時超聲顯像儀、陰道探頭及穿刺適配器、穿刺取卵針，以及一次性試管、控制良好的持續負壓吸引器、試管幹浴裝置等。 （3）精液處理 體外授精當天，採取男方精液，精液經密度梯度離心法或上有洗滌處理，把精漿都要去掉，只選取有活力的精子進行下一步操作。 （4）體外授精 取完卵之後就是體外受精，體外受精過程對實驗室環境要求非常高，它需要有層流凈化實驗室，而且要非常的乾淨，無粉塵，有最低的有機揮發物，而且要有適當的濕度和溫度，空氣是需要凈化的，整個實驗室的衛生要求都很嚴格，包括進行體外受精的醫務人員。因此目前國內體外受精過程都是在醫院實驗室完成的。 圖表 13 體外授精常用的培養液
資料來源：華創證券 （5）胚胎培養 1）培養液的配製 體外操作液、體外受精液、胚胎生長培養液、囊胚培養液、礦物油等的準備同常規IVF。 2）卵裂期胚胎的培養 將去除顆粒細胞後的受精卵用新鮮胚胎生長培養液漂洗，移入生長培養液中，第一天觀察受精，第二天或第三天取出觀察卵裂情況並給每個胚胎評分，記錄。 3）囊胚培養 目前可獲得商品化的序貫或囊胚培養基有：Quinn』s advantage blastocyst medium (SAGE)、G2.3（VitroLife）、MultiBlast(Irvine)等。用前也應平衡過夜。囊胚培養建議用三氣（5%CO2、5%O2及90%N2）培養箱。 （6）胚胎移植 根據各實驗室的胚胎體外培養系統決定胚胎移植時間，多在受精後第2~3天進行卵裂期胚胎移植，也可在受精後第5天進行囊胚移植，35周歲以下第一周期移植的胚胎數不超過2個，其他情況下移植胚胎數不超過3個，目前大多數採用經腹部B超引導下胚胎移植。 控制性促排卵中常使用降調節，使用長效降調節藥物後，在移植周期的黃體期，垂體分泌促性腺激素的功能未能恢復，而且在取卵時抽吸可能導致顆粒黃體細胞減少，導致黃體功能不足，所以在IVF-ET中常用黃體支持： 1)黃體酮 有針劑、口服製劑、陰道栓劑等劑型。常用的有黃體酮針，20~60mg/d肌注，或黃體酮凝膠陰道用藥，90~180mg/d，從取卵日開始持續17天。 2）HCG 若無高危因素，也可採用HCG進行黃體支持，於取卵當天、其後第3天、第6天、第9天分別注射HCG2000U。 3）當促排卵出現反應不良時（發育卵泡≤3個或獲卵泡數≤3個，注射HCG日血清雌二醇水平低於1835pmol/L），則考慮聯合使用HCG及黃體酮支持黃體。在胚胎移植後的第14天確定妊娠後，根據具體情況繼續黃體支持。 2、第二代試管嬰兒：卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI） 卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI）這一技術是在針對男性精子數量不足，功能異常導致受精障礙所採取的體外受精的微滴法、透明帶部分切除法及透明帶下授精等方法的基礎上發展起來的。1992年Palerme等報道了用該技術授精的首例試管嬰兒誕生。ICSI過程中涉及的促排卵藥物及胚胎培養和胚胎移植等技術同IVF-ET。 圖表 14 第二代試管嬰兒：卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI）的過程
資料來源:WIND，華創證券 3、第三代試管嬰兒：胚胎植入前遺傳學檢測（PGS/PGD） （1）輔助生殖過程中對胚胎植入前的遺傳學篩查和基因診斷 胚胎植入前遺傳學篩查（Preimplantation Genetic Screening, PGS），用於在胚胎植入著床之前對早期胚胎進行染色體數目和結構異常的檢測，主要通過檢測胚胎的23對染色體結構、數目，通過比對分析來檢測胚胎是否有遺傳物質異常。胚胎植入前遺傳學診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)，是取胚胎的遺傳物質進行分析，診斷是否有異常，篩選健康的胚胎移植，防止遺傳病傳遞的方法。 1990年英國Alen Handyside通過使用一種FISH（熒光原位雜交）的遺傳分析技術，利用囊性纖維化（CF）突變基因的已知序列，「點亮」這段突變序列的胚胎，選擇出不含有突變基因的胚胎植入到女性的子宮，成功完成了世界首例通過PGD分娩健康嬰兒的技術。我國於1999年在中山大學第一附屬醫院通過FISH技術成功完成我國第一例胚胎植入前遺傳學診斷。 （2）PGS/PGD可降低高齡、高危孕婦自發流產率，提高懷孕率 PGS可以選擇染色體正常的胚胎進行移植，因此提高了胚胎移植的有效性，避免了因為染色體異常導致的流產和畸形胎兒的出生，並提高了成功率，適用於卵巢儲備尚可的高齡婦女或反覆失敗、反覆流產或染色體異常的不孕夫婦。PGD能診斷一些單基因缺陷引發的疾病，比如說血友病、地中海貧血症等疾病，適用於擔心自身可能會攜帶遺傳性疾病或可能將染色體遺傳異常遺傳給後代的夫婦或人士。如圖，臨床研究結果顯示，PGS/PGD可選擇健康胚胎，降低流產率，提高試管嬰兒成功率。據了解，目前我國的PGS/PGD技術能夠將試管嬰兒單周期的成功率從不足20%提高到30%以上。 圖表 15 輔助生殖妊娠過程中流產率及妊娠率的對比
資料來源：華創證券 （3）PGS/PGD的檢測手段 PGS/PGD通用檢測手段包括熒光原位雜交 (FISH)、聚合酶鏈反應(PCR)技術、單核苷酸多態性分析 (SNPs)、比較基因組雜交（CGH）、二代測序（NGS）檢測。 1）熒光原位雜交 (FISH) 熒光原位雜交（FISH）用於評估染色體異常數值。採用特定DNA探針在固定的細胞核上進行，是一種用於自發性染色體非整倍體胚胎篩選的技術選擇，目的是為了提高輔助生殖的效率。這種分析方法存在局限性，因為人類染色體有23對，但採用FISH只能對5種染色體進行準確評估，即 13, 18, 21, X 和 Y 染色體。然而這種方法對於X染色體連鎖疾病而需要進行性別選擇，以及某些高齡產婦是有幫助的。高齡產婦的小孩患有唐氏綜合症的或反覆流產的風險很高。胚胎植入前的遺傳學診斷（PGD）是一個安全的程序，通常用於具有較大風險會產下不健康的孩子的女性。它可以用於防止各種遺傳性疾病，或用來選擇最合適的胚胎進行移植並正常懷孕。 圖表 16 FISH技術在輔助生殖中的應用
資料來源：網路圖片，華創證券 2）聚合酶鏈反應(PCR)技術 一些常見病如血友病、β地中海貧血、新生兒溶血、鐮刀型細胞貧血、肌營養不良、軟骨發育不全、多指、脊髓小腦共濟失調Ⅰ型、遺傳性腎炎 、囊性纖維病、黑朦白痴等都屬單基因遺傳病,其致病基因及突變位點特徵都比較清楚,目前檢測的方法都是以PCR為基礎。 3）單核苷酸多態性分析 (SNPs) 單核苷酸多態性分析是一項最新技術，它能夠檢測出全部24種染色體的情況，並能提供準確率大於99%的檢測結果。SNPs還可以同時檢測出胚胎細胞的強度差異和等位基因比例。SNPs可用於檢測24種染色體的非整倍體篩查、載體易位或反轉，以及單基因疾病。2011年，鄭州大學第一附屬醫院生殖中心通過單核苷酸多態性微陣列技術對1例平衡易位攜帶患者的PGD試管嬰兒助孕治療，篩選染色體正常的胚胎進行植入，並於2012年3月成功分娩一健康女嬰。 圖表 17 SNPs在輔助生殖中的應用
資料來源：網路圖片，華創證券 4) 比較基因組雜交（CGH） 比較基因組雜交（comparative genomic hybridization, CGH）技術是在FISH技術的基礎上發展起來的一種新的分子細胞遺傳學技術。目前，一種將基因晶元和CGH相結合的新技術——微陣列－比較基因組雜交（microarray－CGH，又稱array CGH）技術日趨成熟，並以其具有更高的解析度，能夠大規模、高通量地一次性檢測所有染色體位點的異常，並能夠自動分析結果，更加客觀省時的優點而備受矚目。在國內，江蘇省人民醫院生殖中心率先應用單細胞微陣列比較基因組雜交（array CGH）技術進行染色體異常PGD助孕治療並獲得了成功。 圖表 18 微陣列-比較基因組雜交在輔助生殖中的應用
資料來源：網路圖片，華創證券 5）二代測序（NGS） 二代測序技術是最近幾年建立的高通量技術，其特點是一次測序反應可以產生千萬到億條序列，而測序的成本大大降低，到2010年已經進入數千美元測定一個人全基因組的時代。Illumina公司發布的HiSeq X? Ten測序系統，能夠以千元成本測序完整的人類基因組，最多每天能測序600 billion bp。 圖表 19 NGS在輔助生殖中的應用
資料來源：網路圖片，華創證券 高通量測序植入前胚胎遺傳學診斷，需要顯微分離胚胎內單細胞又不影響胚胎的發育潛能並利用單細胞擴增技術進行單個胚胎細胞基因組擴增，最後進行高通量測序分析。由於此項技術門檻較高，國家監管也較嚴格。2015年衛計委婦幼保健服務司發布的《關於輔助生殖機構開展高通量基因測序植入前胚胎遺傳學診斷臨床應用試點工作的通知》中明確指出目前我國只有13家醫療機構審批通過了開展高通量基因測序植入胚胎遺傳學診斷臨床應用試點的工作，胚胎植入前遺傳學診斷在我國的發展仍然具有較大的空間。 圖表 20 具有高通量基因測序植入前胚胎遺傳學診斷臨床應用試點牌照主要的公司及醫院
資料來源：華創證券 （4）PGS/PGD市場規模測算 從體外受精第3日的卵裂球取1-2個細胞或第5第6日的囊胚取3-10個外滋養層細胞，進行遺傳學分析，一次細胞的檢測費用2000-3000元不等，每年進行輔助生殖手術的夫婦130-156萬對，假設這部分夫婦有30%願意做PGS/PGD，則PGS/PGD市場規模約為100億元。 （5）PGS/PGD可能存在的問題 儘管目前有很多PGS提高植入率和活產率的報道，但仍有較多的隨機對照研究得不到足夠的證據證明PGS能有效改善植入率和活產率，加上胚胎嵌合的可糾正性、PGS活檢操作和高費用問題，PGS仍受到爭議，仍需要更大規模的臨床隨機研究支持。 4、未成熟卵母細胞體外培養 未成熟卵母細胞體外培養成熟(In Vitro Maturation ,IVM) 是試管嬰兒領域的一項前沿技術，專門針對一些卵子成熟障礙的不孕患者 ，特別是那些頑固的多囊卵巢綜合症、卵泡發育遲緩的患者，將未成熟的卵母細胞取出，在體外進行培養、受精，然後將胚胎移植到母親子宮腔內生長。IVM技術已有幾十年歷史,作為治療不孕症的新手段,為贈卵以及女性生育力保存提供了新途徑。由於卵泡未成熟體積小，取卵需要特定裝備與高超技術，培養技術也非同一般，體外受精則必需顯微操作，但術前不需要應用昂貴藥物刺激，可以避免藥物治療副作用，大大減少費用且降低本病常見的促排卵引起的卵巢過度刺激綜合征風險。 （五）深低溫保存技術及多胎妊娠減滅術 1、深低溫保存技術技術 深低溫保存技術為輔助生殖技術研究及治療提供了更大發展潛力，主要包括對人類精子、卵子或卵巢組織和胚胎的冷凍技術。深低溫保存技術不僅使長期保存生殖細胞或組織成為可能，還可為手術、化療或放療前的腫瘤患者及目前暫不生育但擔心將來可能遭遇生育能力下降的人群「儲存生育力」。胚胎冷凍可將患者多餘胚胎保存，降低IVF－ET費用，提高累計妊娠率。但卵細胞對低溫非常敏感，冷凍後的卵子會發生不同程度細胞損傷、染色體異常等，因此，對卵子及卵巢組織的冷凍技術尚待進一步完善。 2、多胎妊娠減滅術 隨著輔助生殖技術的廣泛應用，多胎妊娠的發生率逐漸升高，因其併發症、新生兒發病率及死亡率較高，對母嬰的危害大，故目前減胎術已成為各輔助生殖中心必需掌握的技術之一。 三、輔助生殖科室的標準操作程序（SOP） (一) 輔助生殖管理管理及生殖中心管理信息系統 人類輔助生殖技術自臨床應用以來，為數以萬計的不孕不育夫婦帶來了福音。但是，輔助生殖技術作為一項相關操作環境及人員要求高，難度大的技術，時常有監管不力及一些不具備輔助生殖技術開展資質的機構違法違規現象，危害群眾健康權益，造成不良的社會影響。在輔助生殖技術監管信息系統建設方面,我國監管信息化利用程度一般,雖能保證信息化採集和備案,但缺乏統一監管信息平台,造成數據資源共享困難,影響實時監管和違紀問題監控,同時數據安全和準確性也缺乏保障。 為進一步加強人類輔助生殖技術與人類精子庫（統稱輔助生殖技術）管理，國家衛計委提出要加強輔助生殖技術的管理，原文如下：助生殖技術涉及醫學、社會、倫理、法律等諸多問題，屬於限制性應用的特殊臨床診療技術，必須嚴格監管，規範實施。加強輔助生殖技術管理，對促進技術的規範有序應用，保障生殖健康和後代安全，提高出生人口素質，促進家庭幸福與社會和諧具有重要意義。對於代孕、非法采供精、非法采供卵、濫用性別鑒定技術等違法違規行為，社會廣泛關注，亟需進一步加強監管。各級衛生計生行政部門和相關醫療機構要提高認識，完善制度，強化措施，不斷提高輔助生殖技術管理和服務水平。 近年來，針對生殖中心業務複雜、數據量大、管理要求嚴格規範的特點，昌紅科技旗下的力因精準醫療、武漢互創科技、南京海泰醫療信息系統有限公司等開發了具有國內領先管理理念的生殖中心信息系統，其定位於生殖醫學中心的全面解決方案。該系統以醫療流程為主線，全面、完整地記錄醫療信息，實現決策支持；以管理為目標，使信息系統成為管理的理念的載體和推進工具，以全面提升生殖中心現代化管理水平。 圖表 21 生殖中心的綜合信息管理系統
資料來源：公司網站，華創證券 (二) 輔助生殖器械及耗材的質量管理 醫療器械標準是醫療器械研製、生產、經營、使用和監督管理共同遵守的技術法規。作為監管的技術支撐，是註冊檢驗和技術審評的一句，是生產質量管理體系的合規性和監督處罰的依據；醫療器械標準還與產業發展密切相關，能規範生產、檢驗等，降低成本，提高效率，而質量差的標準可能限制產業的發展，甚至引起混亂。然而，輔助生殖技術相關醫療器械領域缺乏相應的國家標準和行業標準來統一規範器械的生產、註冊和使用；同時也沒有進行風險管理科遵循的技術規範。因此，迫切需要建立和完善輔助生殖技術相關醫療器械產品的標準，以促進輔助生殖產業的健康發展。 四、輔助生殖技術的產業鏈 （一）上游產業鏈：醫療器械、耗材及生物醫藥類 1、檢驗試劑類 輔助生殖前需要進行各項婦科內分泌檢查,以排除患者有無婦科內分泌疾病和評估卵巢的儲備和反應能力,明確治療方案，輔助生殖過程中也涉及各項婦科檢查以確定是否進行更進一步的治療。因此，檢驗試劑類尤其是婦科內分泌檢查試劑類是輔助生殖產業鏈的重要角色之一。 圖表 22 輔助生殖過程常用的檢驗試劑及生產商 資料來源：華創證券 2、生物醫藥類 據估計，不孕症患者中約70%-80%的患者可通過生活方式指導、藥物治療等干預措施獲得妊娠，另有約20%的不孕夫婦需要藉助人類輔助生殖技術進行治療，而誘導和促排卵藥物是輔助生殖中最常用到的藥物。 圖表 23 輔助生殖過程常用的生物醫藥及生產商
資料來源：華創證券 在運用輔助生殖技術中，促性腺激素是必須使用的藥物。上海第一生化葯業和麗珠集團製藥廠的尿促性素（HMG）產品分別於1992年和1993年獲批上市，是促卵泡生成素（FSH）和黃體生成素（LH）1:1的產品。另一種，促卵泡生成素市場存在尿源和重組兩種並存的競爭局面，麗珠集團的產品提純度高，目前價格僅在140元/75IU左右，性價比高，市場份額逐年提升，2015年樣本醫院數據顯示其佔據了23%的市場份額。重組FSH在2015年以前全部來自進口廠商，默克雪蘭諾和歐加農等兩者合計佔據了68%的市場份額。進口重組產品價格昂貴，在300元/75IU以上。長春高新的子公司金賽葯業基因重組FSH於2015年5月獲批上市，是第一個國產重組產品，今年開始進入實質銷售，目前招標價格在250元/75IU左右，較進口產品便宜15%，進口替代預期強烈。國內最大的基因工程製藥企業長春金賽和集醫藥研發、生產、銷售為一體的麗珠集團在國內輔助生殖領域藥品板塊的市場地位凸顯而出。 3、醫療器械類 輔助生殖技術所需的相關醫療器械產品主要包括：與配子、合子、胚胎接觸的培養液、保存液等液體類產品；相關手術器械如取卵針、顯微注射針、胚胎移植導管、培養皿等器具耗材類產品及顯微注射顯微鏡、胚胎培養箱、負壓泵等專用設備等。品種多而雜，包括有源和無源及試劑類等醫療器械。 輔助生殖過程涉及的醫療器械幾乎是被國外生產商如Vitrolife（瑞典）、William A.COOK（澳大利亞）、Cook（美國）、Wallace（英國）、メディカル（日本）、Genetics（比利時）、ORIGIO a/s（丹麥）等壟斷，國內的生產企業有山東威高和力因精準醫療等，主要生產取卵針、胚胎移植導管、培養皿等輔助生殖相關醫療器具和耗材類產品。山東威高新生醫療器械有限公司是山東威高集團醫用高分子製品股份有限公司下屬的全資子公司，擁有雄厚的研發實力，其輔助生殖研發團隊，通過多年的攻關研究，已經掌握生產輔助生殖器械的核心技術，一舉打破輔助生殖器械被國外廠商壟斷的局面，使得國內醫療機構不用再依賴昂貴的國外輔助生殖醫療器械，增加了新的優質選擇。 圖表 24 輔助生殖過程常用的醫療器械及生產商
資料來源：華創證券 （二）中游產業鏈：輔助生殖服務 國內輔助生殖市場供不應求，市場空間巨大，但受限於政策壁壘，國內能做輔助生殖的醫院不能滿足市場需求，生殖中心排隊現象普遍，而民營的輔助生殖機構缺乏專業的技術支持及管理。在這樣的大背景之下，一些上市公司瞄準了輔助生殖市場，將業務延伸到了輔助生殖醫療服務。其中較為典型的是通策醫療及永泰能源。 通策醫療引入了波恩生殖（Bourn）的國際頂尖品牌和技術，與昆明市婦幼保健院合作建設生殖中心開展輔助生殖服務，是上市公司層面唯一一家獲得輔助生殖試運行牌照的企業。 永泰能源與成都錦欣醫療投資管理集團有限公司合作，獲取錦欣集團人類輔助生殖業務持股平台公司不超過49%的股權，永泰能源將投資的該集團組建的人類輔助生殖業務持股平台公司。平台公司將實際控制成都西囡婦科醫院、成都高新西囡婦科醫院、成都市錦江區婦幼保健院生殖醫學中心以及在合資交易完成前錦欣集團參與的其他人類輔助生殖業務。 五、輔助生殖技術的全球發展情況 （一）國外輔助生殖技術的發展情況 世界上第一例試管嬰兒經過了長達28年的科學實驗，由羅伯特·愛德華培育出。隨後愛德華創立了Bourn Hall Clinic診所（以下簡稱Bourn，波恩生殖）進行輔助生殖業務。第二例試管嬰兒發生在澳大利亞Monash IVF公司。Monash IVF（以下簡稱Monash）和Virtus Health公司（以下簡稱Virtus）佔據了澳大利亞70%的市場。因而對於國外輔助生殖的發展情況，我們選取英國Bourn診所、澳大利亞Monash及Virtus公司，觀察其分年齡段成功率、分技術成功率、就診人數、凈利潤率、技術趨勢等指標，以對國內的情況提供一個參照。 1、Bourn診所 Bourn成立於1980年，創始人為成功培育出了世界上第一例試管嬰兒的Edwards教授，目前已拓展至三家診所。 近三年其就診人數從1768人增長至2305人，平均增長率約15%。2014年營業收入為9650萬元，凈利潤率約為5.5%。 圖表 25 Bourn診所分年齡段就診人數變化及財務表現（單位：百萬）
資料來源：華創證券、Bloomberg 圖表 26 Bourn診所分技術成功率及分年齡段成功率
資料來源：Bloomberg、華創證券 2、Monash公司 澳大利亞Monash IVF是一家生育能力研究和治療中心，致力於研究和開發生殖輔助藥物及提供輔助生殖服務，旗下共有22個診所，5個服務中心，2個日間醫院，2個實驗室。其2015財年（2014年6月30日至2015年6月30日）來自澳大利亞的收入約為人民幣5.65億，來自海外市場收入約為人民幣2646.5萬。 Monash公司近三年就診人數從12582人增長至15861人，平均增長率為10%。而成功率根據患者年齡的差距有較為明顯的差異，其中30歲以下的患者成功率高達52%左右，而年齡在40歲-44歲之間的患者，成功率不足20%。其15財年凈利潤率達17%，處於歷史高點，近三年平均收入增長率為12%，具體財務表現情況見下圖。 圖表27 Monash公司就診人數變化及分年齡段成功率
資料來源：華創證券 圖表 28 Monash公司財務表現（單位：百萬）
資料來源：華創證券 3、Virtus公司 Virtus Health有限公司提供生殖和生育醫療保健的臨床、科學、診斷服務和日康手術，共有1093名員工，44家診所，6家日間醫院，58個實驗室。其2015財年（2014年6月30日至2015年6月30日）來自澳大利亞的收入約為人民幣9.8億元，來自海外的收入約為人民幣1.28億元，近三年收入平均增長率為12%。 近三年其體外受精治療周期數從14342個增長到17064個，平均增長率為7.4%，並在15財年出現了較大幅度的增長，帶動其收入增加16%。其凈利潤率約為13%。Virtus在種植前基因診斷（PGD）方面採取的Karyomapping技術目前在澳大利亞PGD方面為效率最高的技術。 圖表 29 Virtus公司治療周期數變化及財務表現（單位：百萬）
資料來源：華創證券 （二）我國輔助生殖的發展狀況 我國的輔助生殖技術相關工作始於80年代初期。1986年在衛生部科研七五重點攻關項目――優生-早期胚胎的保護、保存和發育及國家自然科學基金的支持下，北京大學第三醫院、中南大學湘雅醫學院和北京協和醫院分別攻關。1986年，程序化冷凍技術首次凍存人類成熟卵母細胞獲得成功；2003年4月，廣東省成立了人類精子庫，並於同年7月率先開展自存精子服務 ；2004年，在北京大學第一醫院誕生了我國最早的2常式序化冷凍卵母細胞試管嬰兒；目前，玻璃化冷凍技術也應用於人類卵母細胞的冷存, 2005年12月在山東大學附屬山東省立醫院誕生了我國首例玻璃化冷凍卵母細胞試管嬰兒。我國輔助生殖技術已達到國際水平，而北京大學第三醫院、中南大學湘雅醫院等醫院的輔助生殖技術在我國輔助生殖領域處於領先地位。 1、北京大學第三醫院 北京大學第三醫院生殖醫學中心集醫、教、研為一體，是生殖內分泌和不孕症診治的 綜合性醫療機構。不僅輔助生殖技術 ，還在多囊卵巢綜合征、宮內膜異位症、複發性流產及部分遺傳性疾病等多種疑難雜症的診治方面居全國領先、國際先進水平，並成為首批衛生部生殖醫學臨床培訓基地，2009年成為北京大學世界衛生組織生殖健康與人口科學合作臨床醫學基地。年診治病例人數居全國前列，2010年門診量超過20萬人次 。 北京大學第三醫院生殖中心的臨床診療和科研水平都達到了國內領先和國際先進水平，成為目前國內至全世界最大的生殖內分泌疾病和不孕症診治的綜合性醫療中心之一。1984年北京大學第三醫院獲得人卵母細胞體外受精成功，1988年3月10日在北京大學第三醫院誕生了我國大陸首例試管嬰兒，新生兒出生體重3900g，身長52 cm,孕婦為38歲、原發不孕20年、雙側輸卵管阻塞的患者；1988年5月27日在北京大學第三醫院誕生了我國第2例試管嬰兒；1988年3月18日誕生了我國首例配子輸卵管內移植（gamete intrafollopian tube transfer,gift）嬰兒；2006年1月，我國首例、國際上第2例「三凍（凍卵、凍精、凍胚胎，再解凍移植入母體子宮內）」試管嬰兒在北京大學第三醫院誕生。 2、中信湘雅生殖與遺傳專科醫院 中信湘雅於1980年進入輔助生殖領域。1981年，我國首個人類精子庫在中南大學湘雅醫學院創立，並於2000年向社會開發自存精子服務。1985年在國內率先開始輔助生殖技術研究及其臨床應用。1988年6月，2例試管嬰兒於湘雅醫院誕生，其中1例為我國大陸首例贈胚試管嬰兒。1999年底，湘雅醫院與醫學遺傳學國家重點實驗室合作重構湘雅醫院生殖醫學中心。2006年通過了國家衛生部評審，獲得開展人類輔助生育技術資質，成為湖南省綜合醫院中最早獲得開展人類輔助生育技術資格的生殖中心。經過多年的發展，湘雅醫院生殖中心目前已成為集臨床、教學、科研為一體的全國知名中心，在輔助生殖技術、不孕症、多囊卵巢綜合症、子宮內膜異位症、薄型子宮內膜、男性不育等方面處於國內領先水平。2013年，誕生了世界首批經全基因組測序技術的PGD/PGS試管嬰兒。2015年，誕生了國內首例「無癌寶寶」。 醫院輔助生殖中心是國際上接受試管嬰兒治療人數最多、妊娠率最高的生殖中心，2015年試管嬰兒治療周期超過3.5萬個，試管嬰兒的平均臨床妊娠率達穩定達63.3%。截止2015年3月，共出生試管嬰兒73461例。醫院發明的超長降調節促排卵方案，使年輕婦女臨床妊娠率提高到70%以上，並降低25%診療費用，在國內得到廣泛推廣，深得患者歡迎。醫院遺傳中心建立了國內領先的細胞遺傳學與分子遺傳學診斷技術平台，率先建立胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）技術，是國際上最大的PGD中心之一。現年為1.5萬餘名患者提供遺傳諮詢服務，年完成染色體病檢測4萬多例，年應用羊水/臍血進行產前診斷500多例，年進行植入前診斷450多例，年CGH流產篩查1000餘例，已建立160餘種基因病的基因診斷和產前診斷、孕前診斷方法，各種遺傳學診斷迄今為止準確率100%。 醫院具有國內第一個人類冷凍精子庫，目前是世界上最大的精子庫，也是首家國家精子庫技術指導中心，現精子庫存量達14萬份以上，向全國25個省市45家生殖中心提供精子來源，已建立了大型精子庫資料庫，精子庫管理模式受到衛生部的高度肯定。 （三）輔助生殖服務市場規模分析 根據中國人口協會、國家計生委聯名發布的最新《中國不孕不育現狀調研報告》顯示，中國的不孕不育率從20年前的2.5%—3%攀升到12.5%—15%左右，患者人數超過4000萬，即每8對夫婦中就有1對有不孕不育問題。且隨著環境污染、生育年齡推遲、生活壓力等原因，不孕夫婦人數還在不斷增加。 全國經批准開展人類輔助生殖技術和設置人類精子庫的醫療機構共有432所，每年完成70萬例。我國現有的輔助生殖技術和機構遠遠不能滿足市場需求，輔助生殖市場空間巨大。我國每年出生的新生兒數量約為1600萬，按12.5%-15%的不孕不育率計算，理論上每年有200-240萬新生兒因為不孕不育無法出生。假設這部分嬰兒父母在中有65%願意採用輔助生殖技術妊娠，則每年進行輔助生殖手術的夫婦為130-156萬對；國內輔助生殖技術成功率約為30%，假設每對夫婦平均進行2.5次輔助生殖手術；輔助生殖手術每次2-4萬元不等，則輔助生殖市場的潛在規模約為1072億元。再加上二胎政策的開放帶來20%地市場擴容，則輔助生殖的潛在市場約為1280億元。
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