免疫與衰老：神經-內分泌-免疫網路

在我們身體內三個最重要的生理功能調節系統，神經系統、內分泌系統、免疫系統之間相互調節，共同維持機體「穩定」。

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從胸腺開始

有一種小鼠，身上沒有毛，稱為「裸鼠」；它同時也沒有胸腺，因此也沒有T細胞，免疫功能非常低下，連人的腫瘤細胞都可以在這種無胸腺的裸鼠體內生長，不會被排斥。它們通常要在無菌的環境中生長，即使如此，其壽命也是遠遠短於正常小鼠。沒有胸腺就短壽，胸腺與衰老有什麼關係嗎？

中國有許多成語，如「物極必反」、「盛極而衰」等等，都反映了事物的一種發展規律，即世界萬物，當它發展到最輝煌的時候，它的衰落過程就開始了。人們總是容易認為，衰老是生命進入老年才發生的。這種看法是錯誤的。青春期是人生理功能的高峰，此時身體的多項功能都處於最佳狀態。但高峰就意味著衰落。青春期後，身體實際上已處於一種功能緩慢衰退的狀態了，只是由於這個過程的發展緩慢，人們並沒有明顯的感覺。在身體所有的器官中，哪個能最靈敏地反映人體生理功能發展的這個過程呢？只有胸腺。它的發育過程似乎與個體生命發展同步展開：它從青春期發育成熟起就開始慢慢地退化了。

胸腺與T細胞

胸腺這麼奇特的個體發生特點，不正是機體發生、發展、由盛而衰的一個靈敏指標嗎？由於胸腺在免疫系統功能中的重要地位，人們很自然地會想，胸腺功能的開始衰退，引起免疫功能的逐步下降，是否正是機體啟動衰老程序的開始呢？於是，衰老的免疫學說就出現了。科學家們發現，隨著人年齡的增加，不但免疫功能下降，而且免疫功能的調節也會出現紊亂。有的人在年輕的時候免疫功能都很正常，但到了一定年齡，會突然對某些物質，如花粉、灰塵中的塵蟎、甚至喝牛奶都會出現過敏反應；隨著年齡的增大，自身免疫病的發病率也增高，如有一種糖尿病就與自身免疫相關。免疫系統破壞了自身的胰島細胞，使它們不能分泌正常的胰島素，就出現了糖尿病的癥狀。另外，老年人的腫瘤發病率也增高。科學家們的研究發現，老年人的T細胞總數比年輕人少三分之一，其中CD4+T細胞的下降最明顯，以致出現CD4+T細胞與CD8+T細胞的比例由1.5-2 / 1，到低於1，即出現二者的比例倒置。CD4+T細胞是免疫應答中的最關鍵的細胞。它除了本身可以作為效應細胞參與免疫防禦以外，CD8+的殺手T細胞，以及分泌抗體的B細胞活化，都需要CD4+T細胞的輔助。一旦CD4+T細胞功能缺損，整個免疫系統的功能就全面下降了。艾滋病毒就專門感染CD4+T細胞，所以最後會出現那麼嚴重的後果。在衰老的過程中，CD4+T細胞出現的這些變化，不正是在把機體引向衰落和死亡嗎？只不過它是在以一種難以覺察的速度變化著，人們不容易感到罷了。這正如我們每天照鏡子都覺得自己與昨天沒有什麼二樣，但實際上變化一刻都不停地發生著。恩格斯曾深刻地指出，由於生命處於不斷地新陳代謝過程中，因此「在每一瞬間，我們既是自己，又不是自己。」這正是生命的辯證法。

衰老的免疫學說的提出

在衰老的免疫學說提出的早期，人們從這些觀察中確認，胸腺—免疫—衰老一定有著深刻的內在聯繫。這種聯繫是什麼呢？它是通過什麼方式起作用的呢？

我們知道，身體的衰老還有其它的表現。譬如年紀大了，我們的記憶力就會明顯地減退，身體對外界刺激的反應也明顯地變遲緩了。據估計，神經細胞大約有140億，40歲時減少20%，70歲時減少30%。這說明，隨著年齡的增長我們神經系統衰退了。另外，隨著機體的衰老，內分泌系統的功能也明顯下降，並出現調節上的紊亂，最明顯的表現是生殖器官的退化，生殖功能減退，表現為激素水平的明顯下降，在身體上就會感到精力不濟，容易疲勞且不易恢復，甚至會出現性格、情緒上的明顯的變化。於是人們就感到，衰老已經到來了。

衰老伴隨著神經系統和內分泌系統的變化，人們早就知道了，科學家們也對此進行了許多研究。如果衰老真的與免疫功能的衰退有關，那麼免疫系統與神經系統、內分泌系統之間有什麼功能上的關係嗎？相信衰老與免疫有關的科學家們知道，這個問題是衰老免疫理論的關鍵。不解決這個問題，衰老的免疫學說是不會令人信服的。

神經——內分泌——免疫

從80年代起，由於基礎免疫學研究的迅速進展，積累的大量的資料證明，免疫系統確實參與神經系統和內分泌系統的功能調節；同時神經系統和內分泌系統也調節免疫系統的功能。這樣，在我們身體內三個最重要的生理功能調節系統，神經系統、內分泌系統、免疫系統之間相互調節，共同維持機體「穩定」的重要機制就被揭示出來了。這就是「神經—內分泌—免疫網路」。現在就讓我們看看這個「網路」是如何工作的吧。

信息傳遞是生命的基本特徵之一。機體對內外環境刺激的反應是快速而敏感的。譬如，我們的眼睛發現一個危險的信號，它立即就會引起大腦皮層的神經細胞做出如何反應的判斷，相應的肌肉就會得到準備運動的信號；腎上腺素的分泌就會增加，如此等等，這一系列生理反應都是「危險物」這個信號源，通過我們的眼睛在身體內將這個信號處理、放大、傳遞的結果。以前我們認為，神經系統主要是通過生物電的方式傳遞信息，現在知道，神經細胞還可以通過釋放神經介質，也即信息分子來傳遞信息。隨著近十幾年生物醫學研究深入到分子層次，科學家已經確認，身體的各種組織和細胞間都可以通過信息分子來傳遞信息。信息分子與帶有這種信息分子受體的細胞結合，就可以信息傳遞給這個細胞。導致這個細胞在功能上作出相應的反應。可以認為，信息分子是機體傳遞生物信息更為普遍的方式。內源性阿片樣物質，如b-內啡肽，是神經系統的信息分子；各種激素，如睾丸激素、腎上腺皮質激素等是內分泌系統的信息分子。免疫系統的信息分子就是細胞因子（Cytokins）。細胞因子是免疫細胞活化後產生的一大類肽類分子，主要有白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子，以及各種造血生長因子等，它們通過與靶細胞上的受體結合，在調節免疫應答，發揮免疫效應等方面起重要作用。

現在的研究表明，這三大調節系統的信息分子具有超越系統的信息傳遞作用。這種作用最直接的證據是，在神經細胞上有內分泌激素和細胞因子的受體；同樣免疫細胞也有神經介質和內分泌激素的受體；內分泌細胞上也有其它二個系統信息分子的受體。研究證明，免疫分子，如IL-6、IL-1、IL-2都可以直接刺激腦垂體產生ACTH，它們還可以直接影響垂體細胞的生長。此外，它們都可以直接作用於腎上腺，刺激皮質激素的產生。免疫細胞因子還可以直接作用於性腺，抑制睾丸酮的合成，抑制卵巢雌二醇的分泌；IL-1也可以直接刺激胰島素細胞分泌胰島素，引起血糖降低。更有意思的是，免疫細胞本身居然還可以產生神經系統和內分泌系統的信息分子，如腦啡肽、前列腺素、ACTH等。目前已經發現的，由免疫細胞合成和分泌的激素和神經遞質就有10幾種。

這樣，這三大生理系統就通過「信息分子—受體」的作用方式聯繫在一起了。一個由信息分子和它們的受體組成的跨系統的功能調節網路已浮出水面。信息分子實際上就是機體內部各組織器官和細胞之間進行「對話」的分子語言，它們跨系統地傳遞信息，形成了一個縱橫交錯的信息網路，精細地調節著機體的生理功能。神經—內分泌—免疫網路的概念大大地深化了對機體穩態機制的認識。對老年醫學家來講，免疫學與衰老的關係也開始變得清晰了。

衰老與免疫

青春期後，胸腺開始退化，導致T細胞產生減少。其結果是免疫系統的信息分子，細胞因子的量下降了。許多細胞因子都是促進細胞生長的因子。體外培養的骨髓細胞必需加入一些細胞因子才能生長。一旦把這些細胞因子撤掉細胞就會陸續進入程序性死亡，即凋亡。因此其直接的後果是導致免疫系統對神經系統和內分泌系統的刺激作用變弱了，就會出現神經細胞減少、記憶衰退、反應遲鈍、應激功能降低，男性睾丸與女性卵巢的萎縮和功能下降這些身體衰老的表徵。而與此同時，功能衰退的神經系統和內分泌系統對免疫系統的調節也逐漸失控導致免疫功能進一步下降，神經—內分泌—免疫網路失去平衡，人體就進入了一個衰老的惡性循環之中。當然這個過程是很緩慢的，明顯的衰老表徵要經過幾十年的積累才會出現，以致我們在生命的很長一段時間都感覺不到這個變化。但是，胸腺從青春期開始退化，說明這個過程已經啟動了。所以現在有的科學家認為，抗衰老要從年輕時代就開始，這不是沒有道理的。衰老的免疫學說在上世記80年代曾熱過一陣，現在則作為衰老過程的一部分來進行理解。衰老與免疫存在確實密切的相關性，則是沒有疑問的。

來源：科學網謝蜀生的博客（選自《捍衛生命長城》2013-10-12）