AHA：冠脈搭橋術後二級預防之抗血小板抗凝治療

2015-04-15 16:47來源：丁香園作者：清熱解毒2號字體大小|作為近 50 年來久經驗證的治療方法，冠脈搭橋手術（冠脈旁路移植術，CABG）是缺血性心臟病最持久最徹底的治療方法。在美國，每年有近 40 萬例冠脈搭橋手術。在手術後的數年或數月中，由於冠心病（CAD）的進展或靜脈橋出現粥樣硬化，接受 CABG 治療的患者仍有可能出現缺血性事件。因此，在維持冠脈和旁路血管通暢和預防心血管不良結局方面，二級預防治療發揮著非常關鍵的作用。外科冠脈血運重建術後抗血小板治療和降脂治療仍是二級預防的中流砥柱。其它改善 CABG 後長期臨床轉歸的預防方法包括積極控制血壓和糖尿病、戒煙、減重及心臟康復治療（CR）。二級預防治療不僅有助於長期維持旁路血管的通暢，而且能夠讓患者在 CABG 後獲得高水平的健康狀況和生活質量。2011 年，美國心臟協會（AHA）和美國心臟病學基金會（ACCF）發布了二級預防總體概要和外科冠脈血運重建後的藥物治療指南，此次科學聲明對上述內容進行了進一步拓展，並且主要針對 CABG 後的患者。該科學聲明全文於 2015 年 2 月發布在 AHA 官方雜誌 Circulation。本章節主要介紹冠脈搭橋術後二級預防的抗血小板和抗凝治療。抗血小板治療1.阿司匹林阿司匹林於 1897 年被發現，它能夠不可逆地抑制血小板環氧化酶 -1。通過減少血栓素 A2 的生成，阿司匹林可以阻止血小板聚集，從而降低卒中、心肌梗死和缺血性心臟病患者的血管性死亡風險。阿司匹林用於心臟術後已經有 30 多年的經驗，特別是接受 CABG 後的所有患者均是阿司匹林長期治療的人選。（1）改善旁路血管通暢阿司匹林在 CABG 後抑制血小板功能有助於維持旁路血管通暢，並且能夠預防心血管主要不良事件。阿司匹林可以明顯改善旁路血管的通暢率，特別是在手術後的第 1 年。圍手術期使用阿司匹林是安全的，並且有可能降低 CABG 的死亡率。因此，阿司匹林最好在入院時（急性冠脈綜合征或心肌梗死）手術前或首次診斷冠心病時就開始服用。相當多的研究評估了阿司匹林劑量和開始服用時間對 CABG 後旁路血管通暢的影響。第一個隨機試驗開始於 20 世紀 80 年代晚期，研究顯示阿司匹林可安全地用於術後，但由於術後給葯時間過遲，對旁路血管的通暢並未發現有獲益。在另一項比較安慰劑與阿司匹林合用雙嘧達莫的對照研究中，參與患者在術後 7 小時就開始服用藥物，術後 1 個月發現，抗血小板治療組患者的靜脈橋通暢率明顯高於安慰劑組，術後 1 年的分析仍顯示相似的結果。迄今為止最大的安慰劑對照試驗顯示，阿司匹林方案組旁路血管的通暢率明顯高於安慰劑組，而 1 年後的分析報告顯示，包含阿司匹林方案組旁路血管閉塞率為 15.8%，安慰劑組為 22.6%。因此，術後早期給予阿司匹林持續 1 年可改善旁路血管 60 天和 1 年的通暢率。（2）改善臨床轉歸除了可以改善旁路血管通暢外，許多觀察性研究也發現阿司匹林可以改善 CABG 後的臨床轉歸。一項對 5022 例 CABG 術後患者的研究發現，術後 48 小時內給予阿司匹林可使術後死亡率降低 68%，心肌梗死、卒中、腎衰竭、和腸梗死的發生率分別降低了 48%、50%、74%、62%；此外，研究也顯示術後 48 小時內給予阿司匹林是安全的，並不會增加出血、胃炎、感染或傷口癒合不佳的風險。對 CABG 術後長期服用阿司匹林的研究顯示，CABG 術後持續服用阿司匹林 4 年以上可明顯提高生存率，而出院後未處方阿司匹林是預測 4 年死亡率的最強因素。一項納入 17 項隨機試驗的 Meta 分析顯示，與安慰劑相比，阿司匹林可明顯降低靜脈橋閉塞，而合用雙嘧達莫並不能帶來額外獲益，中低劑量阿司匹林（100-325mg）的安全性和有效性高於大劑量阿司匹林（925mg），儘管未發現圍手術期給予阿司匹林額外獲益，但開始服用阿司匹林的理想時間為 CABG 術後 6 小時內。有關 CABG 後服用阿司匹林的劑量，有研究者根據研究的結果推薦中等劑量（300-325mg）阿司匹林，而不是低劑量（50-100mg）。既往的一些研究也顯示，由於 CABG 後對阿司匹林抗血小板作用的抵抗性，低劑量阿司匹林（100-200mg）在 CABG 後早期或不能有效抑制血小板功能。阿司匹林抵抗有可能對術後靜脈橋通暢造成不利影響。2. P2Y12受體抑製劑氯吡格雷是一種噻吩並吡啶類抗血小板藥物，它能不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷 P2Y12 受體，氯吡格雷可抑制血小板聚集達 7-10 天。與噻氯吡啶相比，噻吩並吡啶可改善旁路血管的通暢，氯吡格雷的效力是噻氯吡啶的 7 倍，並且不會出現中性粒細胞減少和皮疹等副作用。此外，阿司匹林聯合氯吡格雷可帶來更加強效的抗血小板作用，對冠心病患者的的獲益也非常明顯。（1）術後使用氯吡格雷仍存在爭議首次顯示氯吡格雷獲益的研究來自 CURE 研究和 CREDO 研究的亞組分析，參與者為接受 CABG 的非 ST 段抬高型 ACS 患者，研究顯示氯吡格雷聯合阿司匹林組（14.5%）的主要終點發生率低於單一阿司匹林組（16.2%），但並未發現 CABG 後給予氯吡格雷有獲益。對 CABG 後使用阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板研究中，有研究發現雙聯抗血小板可降低住院死亡率，但對缺血事件發生率並無明顯影響，而阿司匹林聯合氯吡格雷組的出血事件反而明顯降低；也有研究發現，儘管 CABG 術後服用氯吡格雷可降低死亡風險，但氯吡格雷並不能明顯降低心梗複發、心血管死亡、再次血運重建的發生率。迄今為止有 4 項臨床試驗評估了氯吡格雷對體外循環下 CABG 後靜脈橋閉塞的影響。其中的一項非隨機試驗顯示，單一氯吡格雷治療與阿司匹林聯合氯吡格雷對術後 1 個月或 1 年旁路血管通暢的影響無明顯差異，隨後的一項部分盲法、安慰劑對照試驗也得出相似的結果。而其它研究顯示，CABG 術後早期使用氯吡格雷作為單一抗血小板藥物可能不夠，不同於阿司匹林，氯吡格雷在術後 5 天內並不能明顯地抑制血小板聚集，直到 CABG 後 9-28 天才會出現明顯的抗血小板效應。然而，也有研究顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林組 3 個月靜脈橋的通暢率明顯高於單一阿司匹林組，儘管兩組間總旁路血管的通暢率並無明顯區別。一項隨機雙盲安慰劑對照研究（CASCADE 試驗）顯示，與單一阿司匹林（162mg）組相比，氯吡格雷（75mg）聯合阿司匹林（162mg）並不能明顯改善 CABG 術後 1 年靜脈橋的內膜增生，兩組間術後 1 年的靜脈橋通暢率和總旁路血管的通常率並無明顯差異。雙聯抗血小板與單一抗血小板治療對靜脈橋影響的區別還存在爭議。部分 Meta 研究顯示，與單一阿司匹林相比，雙聯抗血小板可減少靜脈橋閉塞和 30 天的死亡率；而部分研究卻顯示雙聯抗血小板治療並不能改善旁路血管的通暢率。儘管有研究認為阿司匹林聯用氯吡格雷可以改善術後靜脈橋的通暢，但這種作用似乎在非體外循環 CABG 後最明顯。此外，雙聯抗血小板明顯增加術後大出血的風險。（2）普拉格雷和替格瑞洛在術後是否使用氯吡格雷還存在爭議時，術後抑制血小板的治療選擇也越來越多。和氯吡格雷一樣，普拉格雷和替格瑞洛也屬於血小板二磷酸腺苷 P2Y12 受體，但起效更快、持續時間更長，抑制血小板的作用也更強。在 TRITON-TIMI 38 試驗中，急性冠脈綜合征患者隨機接受阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和普拉格雷，研究發現普拉格雷可明顯降低主要終點事件，但也增加了大出血的風險；對其中 368 例接受 CABG 的患者分析顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷可降低 CABG 後的死亡率，但也增加了術後的失血量。對 PLATO 研究中 1261 例接受 CABG 的患者分析顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛明顯降低心血管死亡率，但不能降低 1 年主要終點事件抗凝治療在二十世紀八十年代常規使用阿司匹林之前、冠狀動脈搭橋手術的早期，人們就認識到 CABG 後需要藥物輔助來改善通暢，預防旁路血管血栓形成。1979 年的首次試驗顯示華法林並不能改善旁路血管通暢，但隨後的兩項試驗發現華法林治療有部分獲益，但那時阿司匹林還未常規每日使用。一項納入 17 項研究的 Meta 分析顯示，與安慰劑相比，阿司匹林和抗凝治療均可降低旁路血管閉塞，但單獨與阿司匹林相比，抗凝治療不能改善旁路血管通暢。總的來說，現有的數據並不支持華法林用於預防旁路血管閉塞或延緩靜脈橋疾病。當 CABG 術後需要使用華法林時，阿司匹林通常小劑量給予（75-162mg），以降低出血風險。儘管新型抗凝葯不斷出現，但這些藥物對 CABG 患者的有效性和安全性仍未明確。抗血小板抗凝推薦1. 圍手術期和 CABG 後 6 小時內應給予阿司匹林，81-325mg，每日一次。阿司匹林應無限期給予，以降低旁路血管堵塞和心血管不良事件（I 類，A 級）；2. 非體外循環 CABG 後給予阿司匹林（81-162mg，每日一次）和氯吡格雷雙聯抗血小板治療（I 類，A 級）；3. 對於不耐受阿司匹林或對阿司匹林過敏的 CABG 患者，使用每日一次 75mg 氯吡格雷替代是合理的，可以無限期地服用（IIa 類，C 級）；4. 對於急性冠脈綜合征患者，儘管缺少 CABG 人群的前瞻的數據，但 CABG 後給予阿司匹林和普拉格雷或替格瑞洛（首選氯吡格雷）聯合抗血小板治療是合理的（IIa 類，B 級）；5. CABG 後單一抗血小板治療時，為預防阿司匹林抵抗，可以考慮使用大劑量（325mg）的阿司匹林而不是低劑量（81mg），但相關獲益尚未明確（IIa 類，A 級）；6. 對於近期無急性冠脈綜合征而行體外循環 CABG 的患者，可以考慮阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療 1 年，但獲益尚未明確（IIb 類，A 級）；7. CABG 後不需常規使用華法林，除非患者有其它的抗凝指征，如房顫、靜脈血栓栓塞症或機械性瓣膜置換（III 類，A 級）；8. CABG 早期不應常規使用替代華法林的抗凝藥物（達比加群、阿哌沙班和利伐沙班），這些藥物的安全性尚未完全明確（III 類，C 級）。文章地址：AHA：冠脈搭橋術後二級預防之抗血小板抗凝治療糖尿病和戒煙
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