甲烷與腸道疾病

來源：腸外與腸內營養

作者：時佳子；翟曉 陳曉 崔進綜述；孫學軍審校

　　甲烷無色無味，是自然界中天然氣和沼氣的主要成分，空氣中含量較少，甲烷的化學性質較為穩定。人體結腸中的厭氧菌通過無氧酵解分解攝入的食物產生包括二氧化碳、氫氣、甲烷等多種氣體。這些腸道氣體參與了許多生物功能的調節，與一些胃腸道疾病密切相關。有學者稱其為「氣體遞質」。有研究提示，甲烷與結直腸癌、憩室病、腸易激綜合征、炎症性腸病等腸道疾病相關。以下就甲烷在人體胃腸道疾病中作用研究進展作一簡要綜述。

　　一、腸道甲烷的產生和排出

　　人體內的甲烷主要由腸道內的產甲烷菌無氧酵解糖類產生。新生兒腸道內即可檢測到產甲烷菌的定植，其主要來源於分娩過程中母體陰道和腸道內的菌群。人體中的產甲烷菌隨年齡增長而變化，至青少年階段基本穩定，並達到成人水平。其主要分布在結腸中，並與糞便的黏稠度有關，左半結腸中糞便較硬，則產甲烷菌更佔優勢。在小腸細菌過度生長的病人小腸中也發現有產甲烷菌的存在。有研究認為，十二指腸菌群中產甲烷菌佔20%。

　　產甲烷菌是一類厭氧菌，主要為史氏甲烷短桿菌（Methanobrevibacter Smithii），其他還有擬桿菌和梭菌等菌屬。它們以氫氣和二氧化碳為底物，產生甲烷和水，反應方程式為4H2+CO2→CH4+2H20。因而，甲烷的產生過程與氫氣密不可分，在利用氫氣方面產甲烷菌與其他一些細菌存在著競爭關係，如硫酸還原菌、產乙酸菌等。

　　人體本身較少利用甲烷，約80%通過腸道排氣排出，其餘20%可穿過腸道黏膜進入循環系統，最終通過肺呼吸排出。成人中約1/3可通過呼吸試驗檢測到甲烷，這與地域、性別、年齡、社會經濟水平等因素有關。其他2/3的人群雖在呼出氣體中檢測不到甲烷，但在大部分人的糞便中都能檢測到產甲烷菌。Wearer等發現，當糞便中產甲烷菌達到一定標準（＞108/g），在呼吸氣體中即可檢測到甲烷。

　　二、甲烷與腸道疾病

　　以往認為甲烷化學性質穩定，不參與人體的生理代謝活動。然而，近些年的研究發現，無論是動物模型或是人體試驗都證明甲烷可以影響胃腸道神經肌肉功能，呼吸試驗中所測得甲烷量與腸傳送時間成正比，儘管其機制尚不明確。因此，甲烷可能與腸道功能、腸道疾病的發生密切相關。

　　結直腸癌 近30年來在我國的患病率和病死率呈上升趨勢。2011年，我國的腫瘤流行病數據顯示，結直腸癌在所有癌症中排名第五。結直腸癌在以肉食為主，缺乏蔬菜、水果攝入的群體中患病率較高，這可能由腸道菌群的改變所導致，主要表現為乳酸桿菌、雙歧桿菌生長受到抑制，厭氧菌大量繁殖。目前，大多數的臨床試驗已證實了甲烷與結直腸癌的相關性，關於其作用機制提出了一系列的假說。Haines等發現，結腸癌高患病人群中糞膽汁和厭氧菌含量明顯高於低患病率人群，呼出甲烷量是低患病率人群的2倍，認為大腸中厭氧菌對膽汁酸的脫氫作用產生了致癌物質，增加了結腸癌的患病率。結腸內的微生物可通過糖特異性凝集素樣機制與結腸內分泌物連接，產甲烷菌也不例外。Gold等發現，在結腸癌病人中，結腸黏蛋白抗原（結腸上皮的主要分泌物）蛋白質/糖類的比值有所提高，為產甲烷菌的生長提供較好的環境。因此，腫瘤誘導的連接位點的改變可促進產甲烷菌的定植。Newmark等發現，結腸腫瘤高危組病人的糞便pH值大於低危組，表明中性或弱鹼的環境能促進產甲烷菌的生長和甲烷的產生。此外，腫瘤佔位可導致腸腔部分梗阻，腸內容物排空延遲，加重了腸內厭氧狀態，促進了產甲烷細菌的生長，延長產甲烷菌作用的時間。

　　目前，對結直腸癌的治療主要有手術切除和放、化療。有研究發現，較低的甲烷產量與腹部不適有關，可能是右半結腸、直腸癌的特徵性標誌。結直腸癌術後5-氟尿嘧啶輔助化療可降低腫瘤的複發，但有明顯的胃腸道毒性，如腹瀉和便秘。近期Holma等研究發現，腸道甲烷與此類病人癥狀明顯相關。甲烷陽性的病人腹瀉減少，便秘增加。還有部分學者認為，結直腸癌病人呼出甲烷量與健康人比並無明顯差別。Hof等發現甲烷的呼出量與結直腸癌息肉的多發性和位置並無關聯，以此檢測並不能作為普通人群癌前病變的篩查方法。土著黑種人是世界上結直腸癌患病率最低的人種，但腸道中產甲烷菌的數量卻很大。

　　腸易激綜合征（IBS） IBS是常見胃腸道疾病，患病率＞15%。主要癥狀有腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等，可分為便秘為主和腹瀉為主的腸易激綜合征（C-IBS和D-IBS）。病因可能與腸動力改變、外周和中樞感覺障礙、應激過度反應有關。有研究表明，IBS的病人胃腸道菌群改變，細菌酵解異常，產氣量明顯高於健康組。甲烷氣體主要與C-IBS存在相關性，且產甲烷量與便秘的嚴重程度成正相關。相關性分析發現，病人的主觀感受和客觀的排便情況與甲烷的產生量相對應，即甲烷的產生會影響腸蠕動。糞便通過腸道的平均時間與產甲烷菌量呈正相關，但其中的因果關係仍需要進一步研究。

　　血清素與IBS的關係備受關注，95%的病人胃腸道中存在血清素。血清素可剌激腸蠕動，減少便秘的發生。Pimentel等研究發現，呼出氣體甲烷陽性的IBS病人在進食糖類1h後，血清素水平低於甲烷陰性者。因此，甲烷陽性可能提示餐後血清素反應較弱，這可以解釋IBS病人便秘的癥狀。

　　IBS的診斷是以癥狀為基礎的，目前仍缺乏特異性的檢查手段。呼吸試驗中所檢測的甲烷可能會作為診斷C-IBS的生物標記物。其敏感度和特異性分別為91.7%和81.3%。一項包含了1277名受試者參與的薈萃分析也證明甲烷陽性與C-IBS明顯相關。需要注意的是，甲烷在健康人群中也可以存在，而且C-IBS病人也有甲烷陰性者，所以甲烷並不是便秘癥狀的唯一誘因。

　　Kim等通過定量PCR技術對C-IBS病人中產甲烷菌的情況進行研究，發現無論在甲烷陽性還是陰性病人，史氏甲烷短桿菌均為主要菌種，但甲烷陽性者其絕對數量和相對比例明顯較高。此外，史氏甲烷短桿菌的數量與呼出甲烷氣體量相對應，所以糞便中史氏甲烷短桿菌的定量檢測可能作為一種診斷方法代替呼吸試驗。Agnes認為，mcrA基因可作為檢測產甲烷菌的特異性生物標記物。甲烷檢測也可為C-IBS病人的抗菌治療提供指導，同時為治療效果提供客觀的監測依據。

　　炎症性腸病（IBD） IBD是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。目前，該病已成為消化系統常見疾病和慢性腹瀉的主要原因，主要患病人群為青壯年。Eadala等對95例UC、70例CD和30例健康人研究發現，高達70%的IBD病人對乳果糖敏感，17%呼出氣體中甲烷含量升高，說明產甲烷菌在IBD的發生過程中有著重要的作用。根據臨床表現，IBD分為腹瀉型和便秘型兩種。McKay等發現，由IBD所致腹瀉病人中，甲烷檢出率明顯減少，而且與病變分布並無關係，這可能與腸道黏膜上皮的改變有關。Pimentel等研究認為，腹瀉型病人甲烷的缺失是腸道凈化的結果，腹瀉所帶來的結腸沖洗可抑制產甲烷菌的定植，從而減少甲烷的產生量。

　　腸憩室病 腸憩室病是消化道的局部囊樣膨出，憩室可見於全消化道，以結腸最常見、十二指腸次之。其發生與高脂肪飲食、缺乏膳食纖維、年齡增長、便秘等因素導致的腸壁脆弱有關。Weaver等發現，腸憩室病的病人糞便中產甲烷菌濃度（≥107/g）明顯高於正常對照組。憩室可為產甲烷菌提供適宜的生長環境：一方面，氫氣在憩室中滯留，並且優先轉化為甲烷而非通過糞便排出；另一方面，憩室可保護生長緩慢的產甲烷菌，使其不被腸道清除，並與產氫氣菌形成共生關係。Bond等認為，甲烷最初產生於左半結腸，而氫氣產生於右半結腸。腸憩室病起病於左半結腸的功能紊亂，促使氫氣積聚，左半結腸產甲烷菌生長增多，因此甲烷含量升高。產生於左半結腸的氫氣也可迅速轉化為甲烷。

　　結語

　　人體甲烷由腸道特定菌群產生，與其他氣體尤其是氫氣的產生和代謝密切相關。約30%的健康人群可檢測到呼吸甲烷。在許多腸道疾病包括結腸癌、IBS、IBD和憩室病中，甲烷產量的異常與疾病的發生髮展密切相關，能為疾病的診斷和治療提供指導。

　　目前，關於甲烷與腸道疾病的因果關係及機制仍不清楚，甲烷可能成為另一種有效的「氣體遞質」。抗菌藥物可抑制腸道菌群的生長，從而減少腸道氣體的產生，但選擇性抑制產甲烷菌的藥物並不多。因缺乏特異性限制了甲烷呼吸試驗的應用，鑒於此需開發出更為有效的檢測手段。近期，Boros等研究發現，在犬的腸缺血-再灌注損傷模型中，持續吸入2.5%甲烷氣體15min後，可明顯減輕腸黏膜組織損傷，降低過氧化物酶的含量。體外2.5%的甲烷氣體處理後，可抑制犬原代粒細胞過氧化物的表達，表明甲烷可能具有抗炎和抗氧化作用。因此，有學者認為甲烷很可能是一種新型的治療性氣體。

　　總之，甲烷與腸道疾病密切相關，對疾病的臨床診斷和治療具有潛在應用價值，但其具體的作用機制仍需進一步研究。