晚期NSCLC的最新靶向藥物匯總

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編譯：?呆毛?

來源：腫瘤資訊

近年來，晚期NSCLC的靶向藥物正越來越多的被開發出來，從根本上改變了肺癌治療。這些藥物針對不同靶點，實現了NSCLC的個性化精準治療。如靶向驅動基因突變的藥物，驅動基因是腫瘤發生髮展進程中重要的成分；還有免疫檢查點抑製劑。這些靶向藥物的研究的更新速度非常快，包括新藥物發現，新藥物開發，以及新的聯合治療。與此同時，研究者和臨床醫生也在積極尋找預後相關分子標記物以及獲得性耐葯的相關機制。本文對近年湧現的靶向新葯做了一個總結。

許多肺癌患者在確診時就已經有轉移。幾十年來，儘管有很多缺點，細胞毒藥物一直是延長生存唯一有效的治療手段。21世紀初，第一代EGFRTKI吉非替尼引領了肺癌分子靶向治療的發展。吉非替尼在EGFR突變患者中療效良好，但是EGFR突變很少同時伴有KRAS突變，研究者們開始尋找除了EGFR和KRAS突變之外其他的突變驅動基因。很快，尤其是在肺腺癌中，找到了一些其他的突變靶點，例如ALK轉位，HER2(也叫做ERBB2)和BRAF突變，MET剪接位點突變以及ROS1，RET和其他轉位。

與此同時，研究者和製藥廠也在努力開發新的分子靶向藥物。針對肺癌EGFR突變或ALK轉位的第二代或第三代抑製劑也已開發出來，有些能夠克服耐葯突變，有些藥效更強，有些能夠穿過血腦屏障。而對於其他少數突變，許多小型臨床試驗或病例報告也表明，分子靶向治療是有效的。

另外，還有針對某些能促使癌症細胞增殖和生存的重要基因的靶向藥物。其中包括EGFR單克隆抗體西妥昔單抗和necitumumab，以及一些VEGF或VEGFR受體抑製劑。這些藥物沒有像針對驅動基因突變的靶向藥物那樣驚人的響應率，但是有些藥物在3期試驗中能夠顯著延長總生存期。

此外還有抑制免疫檢查點的靶向藥物。這些藥物能夠通過抑制腫瘤細胞降低免疫反應的通路，使宿主的免疫細胞攻擊腫瘤細胞。免疫療法也可延長患者的臨床獲益，特別是初治的患者。

驅動基因突變的靶向治療

肺腺癌和肺鱗癌的驅動基因突變發生頻率

A. 肺腺癌 B.肺鱗癌

表1:靶向驅動基因藥物臨床研究進程

EGFR突變

許多大型的3期臨床試驗已經證實，一線治療EGFR突變陽性的NSCLC患者時，EGFR TKI因其高效低毒以及更好的生活質量，比細胞毒藥物要更有優勢。因此，幾乎所有的指南都推薦EGFR突變的患者一線使用TKI.EGFR TKI藥物之間的頭對頭比較研究也正在進行。儘管LUX-lung 7的2b期結果顯示在EGFR突變陽性初治的患者，阿法替尼比吉非替尼顯著延長中位PFS，但是，藥物的選擇需要基於各種因素，例如PS評分，不良反應的情況等（例如，吉非替尼肝毒性更常見，而阿法替尼腹瀉和皮疹則更多見）。

為了增強EGFR TKI的療效，研究者們也在探索TKI與細胞毒或貝伐單抗聯用。臨床試驗表明，厄羅替尼聯合貝伐單抗治療EGFR陽性的NSCLC患者，較厄羅替尼單葯可顯著改善PFS，使得歐洲藥物管理局（EMA）很快批准了這個聯合方案。

EGFR最常見的獲得性耐葯機制是EGFR次級突變（T790M佔50%-65%），第三代EGFR抑製劑應運而生。Osimertinib（中文名：塔格瑞斯）是其中的代表藥物，在TKI治療後進展的EGFR T790M突變患者，總響應率可達61%，中位PFS有9.6個月。因此，FDA，EMA和日本都批准了該藥物治療這類人群。

KRAS突變

KRAS突變是最常見的驅動基因改變，最常見於腺癌，尤其是亞洲的不吸煙人群中。但是多數靶向該基因的藥物卻療效甚微。但這其中，口服MEK抑製劑selumetinib卻是個例外。Selumetinib聯合多西他賽對照安慰劑聯合多西他賽，可顯著改善療經治的KRAS突變陽性NSCLC患者的PFS（5.3個月VS2.1個月 ,P=0.014），MEK抑製劑的臨床活性還要等待正在進行的3期試驗的結果。

ALK轉位

ALK基因能被轉位激活，在NSCLC患者中佔3%-5%。克唑替尼是一種靶向ALK,MET和ROS1的TKI，在克唑替尼VS標準化療一線或二線治療ALK陽性肺癌的兩項獨立的隨機試驗中，克唑替尼組都能顯著延長PFS，使得FDA,EMA和日本都批准其在一線二線的臨床應用。但是克唑替尼在ALK融合基因的NSCLC患者中也有不可避免的耐葯情況發生。主要的耐葯機制是ALK次級突變，包括1151Tins, Leu1152Arg,Cys1156Tyr, Ile1171Thr, Phe1174Leu, Val1180Leu,Leu1196Met, Gly1202Arg, Ser1206Tyr, 和 Gly1296Ala突變。為了克服這些次級突變，研究者們開發出了一些新的ALK抑製劑（見表2），包括ceritinib, alectinib, brigatinib, X-396, 和 lorlatinib，這些藥物相比克唑替尼特異性更強（例如，對MET和ROS1沒有抑制作用）

表2 第二代ALK抑製劑

靶向不常見驅動基因突變

ROS1轉位

1%-2%NSCLC患者的ROS1基因有6q22染色體重排，腺癌，年輕及不吸煙患者最常見。最近，FDA批准克唑替尼治療ROS-1陽性的NSCLC患者。試驗表明，50位化療經治的ROS-1陽性患者中，72%對克唑替尼響應，中位生存期19.2個月。一些ROS1抑製劑正在評估當中，包括ceritinib, cabozantinib,entrectinib , 和lorlatinib。一個病例研究報道ceritinib對克唑替尼治療後進展的ROS1陽性患者具有抗腫瘤活性。

RET轉位

1%-2%NSCLC患者有RET轉位，不吸煙，年輕腺癌患者或腺鱗癌患者常見。多靶點酪氨酸激酶抑製劑具有抗RET激酶活性，現在均在1期或2期試驗中。(例如, sunitinib, sorafenib,vandetanib, cabozantinib, alectinib, apatinib, lenvatinib和ponatinib)這些藥物單葯治療這部分患者的總響應率在17%-63%之間。凡德他尼聯合依維莫司可以達到更高的響應率（83%）。

BRAF突變

BRAF是KRAS通路下游重要的信號分子，可激活MAP激酶通路。大約2%的NSCLC患者有BRAF突變，主要是吸煙的腺癌患者。有一半的BRAF突變是BRAF V600E突變。Dabrafenib和其他BRAF抑製劑可引起RAS信號的補償性增加。因此，黑色素瘤和肺癌的相關研究通常將BRAF抑製劑與MEK抑製劑聯合應用。

HER2突變

HER2突變在NSCLCs中佔到1%-2%，主要是在女性，不吸煙以及腺癌患者中多見。多數HER2突變是20外顯子框移。回顧性分析顯示HER2陽性患者的疾病控制率可達到非常高的水平（曲妥珠單抗為基礎的治療DCR有93%，阿法替尼達到了100%）

NTRK轉位

NTRK1轉位是NSCLCs的一種罕見驅動突變。一項研究表明1378名患者中僅發現了一例。

MET擴增或突變

MET信號能被擴增或MET受體基因14外顯子突變激活。14外顯子接合突變在肺癌人群中佔大約3%，擴增佔1%-2%,尤其是那些沒有其他突變的患者。MET擴增和過表達可能導致EGFR或其他靶向酪氨酸激酶抑製劑治療後進展。目前在研的MET抑製劑包括INC280, MGCD265和 volitini等。

表3：新驅動基因突變和相關藥物

EGFR單克隆抗體

EGFR信號通路在肺癌形成過程中有著重要的作用，即使沒有EGFR突變的肺癌中也是一樣。基因擴增以及自分泌和旁分泌刺激導致的EGFR過表達和激活常見於鱗癌中。EGFR單克隆抗體cetuximab和necitumumab在晚期NSCLC具有臨床研究，necitumumab聯合吉西他濱/順鉑 VS 吉西他濱/順鉑一線治療晚期鱗癌患者的一項研究中，necitumumab組改善了OS,因此獲得FDA的批准治療晚期肺鱗癌。

抗血管生成藥物

血管生成在腫瘤發生髮展進程中非常重要。VEGF是主要的調節因子，VEGF表達增強與預後差相關。VEGF抗體貝伐單抗與細胞毒藥物聯合可有顯著獲益。在REVEL研究和LUME-lung1研究中，VEGFR抗體ramucirumab和靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑製劑ninedanib與多西他賽聯用時，相比多西他賽單葯組，均可改善PFS和OS。

免疫檢查點抑製劑

近年來，免疫治療在NSCLC中顯得越來越重要。PD-1單克隆抗體（nivolumab, pembrolizumab）和配體PD-L1抗體（(atezolizumab, durvalumab,avelumab）都在進行臨床研究中，其中nivolumab, pembrolizumab已被FDA及EMA批准治療化療經治的晚期非小細胞肺癌。相關藥物總結見下圖（表4）

表4：PD-1/PD-L1抑製劑治療NSCLC臨床效果總結

未來發展方向

大多數肺癌驅動基因已經被確認。一些還未被審批的酪氨酸激酶抑製劑也在未來幾年被批准，儘管有些需要雙葯合用，例如BRAF突變也許就要和RET融合,HER2突變相關藥物聯合應用；KRAS突變仍是最常見的驅動基因突變，但是目前還沒有針對這種突變的特異性藥物獲批；許多針對免疫靶點的藥物也沒有完全開發出來，除了CTLA-4, PD-1/PD-L1之外還有許多潛在T細胞靶點；PD-1/PD-L1抗體是否能夠進軍PD-L1表達甚至不表達的NSCLC的一線治療，還有待臨床研究結果的驗證。基於這些靶向藥物的蓬勃發展，可以預見，未來肺癌患者預後將會越來越好。

參考文獻：

Fred R Hirsch, Kenichi Suda, Jacinta Wiens, Paul A Bunn Jr, New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer.Lancet 2016; 388: 1012–24

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

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