（2）耐藥性的出現與發展

06-21

（2）耐藥性的出現與發展

（一）抗生素耐葯菌的發展相當迅速，

抗生素耐藥性的出現是由於抗生素耐葯菌的存在。抗生素耐葯菌的發展相當迅速，如青黴素從1939年起大批量生產，1943年就有耐葯菌出現，1995年約有90%的金黃色葡萄球菌對青黴素和其它內醯胺類抗生素耐葯，萬古黴素是唯一治療多重耐葯金黃色葡萄球菌的抗生素。

細菌對抗生素的耐藥性也使淋病、痢疾和結核病等再起，後者被認為是世界最大的細菌殺手。世界有1/3人口攜帶結核分枝桿菌，有5000萬人攜帶耐葯菌。而對人的生命造成威脅的至少有3種細菌：類腸球菌、結核分枝桿菌和銅綠假單胞菌，對臨床上慶用的100多種抗生素增多顯示抗性。

抗生素耐葯菌作為一種不可避免的自然現象而存在，社會因素和人為因素加速了這種現象的發展與傳播。

人類為生存改造世界，破壞了生態環境，造成了大氣、水和食物的污染；人類飲食、生活習慣的改變，免疫力下降。人類活動空間增大，國際間交往和旅遊增加，畜禽及加工品的商品交換，使微生物擴散至新的地域和新的人群，在新的生態條件下人類可能面臨著帶毒的昆蟲、動物或環境。

抗生素的不合理使用，又增加抗生素耐葯菌的產生，細菌感染增多。令人感到不安的是，人用抗生素仍應用在農牧業的發展上，造成蔬菜、水果和畜產品中的殘留藥物不知不覺的傳給人體。

其它因素在生產中長期過量使用廣譜抗生素，使環境微生態平衡失調，大量的非致病菌因失調而變為劣勢，耐葯菌佔優勢。醫院內的交叉感染，以及相同醫院、相同病區，甚至相同病房的病人常常服用相同的抗生素，這樣也有用助於耐藥性的形成與傳播。

（二）抗生素耐藥性問題已成為全球關注的焦點。

我國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，耐葯菌引起的醫院感染人數，已佔到住院感染患者總人數的30%左右。臨床分離的一些細菌如大腸埃希菌對環丙沙星耐藥性已居世界首位。因此，有專家預言，我國有可能率先進入「後抗生素時代」，亦即回到抗生素髮現之前的時代。統計資料顯示，在我國約有80%的住院患者使用了抗菌藥物，其中臨床醫師根據經驗給予抗菌藥物治療者約佔86%。

濫用抗生素是全球關注的重要公共衛生問題。中華預防醫學會醫院感染控制分會主任委員、武漢同濟醫院申正義教授日前宣布的一項「5年細菌耐葯監測」結果表明：我國各級醫院抗生素應用得太多太濫，而細菌的耐藥性卻愈來愈強。這種現狀如果得不到改變，將會造成嚴重的社會危害，甚至會出現抗菌藥物的治療危機。監測資料提示，僅武漢地區的病人，2000年花在抗生素上的經費高達3億元，占各類藥品總金額的40.1％，在醫院使用的前20位藥品中，抗生素類藥物佔75％，超過衛生部抗菌藥物的使用率應低於50％的要求。監測發現，最具代表性的耐葯細菌中，耐葯的葡萄球菌，5年前是17％，現在上升到34％；耐葯的凝固酶陰性葡萄球菌5年前為25％，現在超過77％，數據表明細菌耐葯的本領越來越強。監測專家還不安地發現，一些細菌已產生了超廣譜酶，這種酶能水解抗生素，可以抵抗人類費盡心機研製出來的7至8種廣譜抗生素。

人類同細菌的鬥爭一天也沒有停止過，因為無論多先進、效力多強的抗生素最終都會出現細菌耐藥性，而抗生素的濫用更加劇了這種情況的發生。

（三）抗菌防線一再後移

萬古黴素曾被認為是抵禦細菌進攻的最後防線，但1988年耐萬古黴素腸球菌(VRE)就已被發現，雖然這種細菌一般只感染免疫力低下的住院病人，但引起的感染卻難以控制。

所幸近幾年這道最後防線又增加了幾個新成員，使人們在萬古黴素失敗的時候還有其他選擇。這些新成員包括由安萬特公司研製的Synercid，1999年在英國首次上市，也是FDA認證的第一個萬古黴素治療失敗後的替代葯。另一個成員是法瑪西亞公司研製的利奈唑烷(Linezolid，Zyvox)，2000年在歐洲首次上市。

細菌耐藥性的發展超出了人們的估計，僅僅使用2——3年，對這些最新抗生素產生耐藥性的菌株就會出現。2001年，研究人員從5名芝加哥住院病人身上分離出對Zyvox產生耐藥性的VRE，而在該葯上市前的1999年就報道了兩例對Zyvox產生耐藥性的VRE。金黃色葡萄球菌是引起醫院內和社區獲得性感染的最常見病原體，也是最容易出現細菌耐藥性的菌種，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，非常難以控制。人們認為對這些新抗生素產生耐藥性的MRSA遲早會出現。

2001年7月，就有報道稱從一位85歲的接受透析相關性腹膜炎治療的美國老年患者體內分離到耐Zyvox的MRSA。而在2002年7月，美國疾病預防控制中心(CDC)報告了第一例耐萬古黴素的MRSA，該菌株從一名密歇根州的接受糖尿病足潰瘍治療的40歲患者身上分離得到。2個多月後，在賓夕法尼亞州又從一位慢性足潰瘍患者身上分離到耐萬古黴素MRSA菌株。

令人意外的是，病菌之所以會變得更"強壯"，正是因為人們大量，甚至過度地使用抗生素。抗生素是生物體(一般是微生物)所產生的化學物質，它具有消滅其它微生物的功能，例如盤尼西林就是青黴菌所分泌的物質。

（四）濫用抗生素等於替超級病菌打江山

今天，不僅醫生大量地使用抗生素來治療各種病，許多病人甚至對醫生沒給他抗生素表示不滿，認為醫生不會診病。另一方面，畜牧業與農業也大量使用抗生素。現代農場的牲畜都擠在有限空間里，農場必須依靠抗生素來保持牲畜健康。飼養者也發現，在飼料中加入抗生素，牛羊會長得更壯、更快。原因很簡單，牲畜原本需要把部分身體功能用在抵抗病菌上，現在抗生素把它們體內的病菌消滅掉了，這些"力氣"可以用在長肉上。

問題是，抗生素的殘餘會通過牲畜的肉類或乳製品進入人體內，我們就像那些牲畜一樣，天天吃下抗生素。

另外，許多新的家庭清潔衛生用品，如肥皂、洗澡液、清潔劑等，也加上抗生素，為了更有效消滅病菌。

每當病人服下抗生素時，藥物會殺死大部分病菌，可是其中有幾個抵抗力特強的病菌在逃過大災難之後大量繁殖。病人下一次再服用相同抗生素時就不再有功效，無法殺死病菌。病菌產生抵抗抗生素的能力，是自然界的自然現象，也是達爾文"進化論"適者生存的最好寫照。

生物在繁殖過程中偶爾會出現基因變異現象，病菌也一樣。它們在分裂時複製遺傳密碼程序出了問題，使一些病菌具有稍微不同的基因特性。

在一般情況下，這些新特性或許沒什麼用途，可是如果其中一些剛好具有抵抗某些抗生素的作用，它就能僥倖生存下來。病菌也像其它生物一樣，大家生活在有限空間中，為了使自己能活下去，必須爭奪有限資源，可是因為抗生素把其它病菌殺死了，剩下那些具有特別抵抗能力的病菌就能自由生長，於是更多病菌就多數具有這類抵抗力。

可以這麼說，我們使用的抗生素越多，等於是在幫助超級病菌"打下江山"。

（五）病菌遺傳演化速度比高等生物塊

病菌與高等生物的最大不同是，高等生物繁殖一代需要好幾年時間；在病菌的世界裡，一小時內就繁殖了好幾代，所以微生物遺傳演化的速度比高等生物快上許多。它們只需要一段不太長時間，原本是少數病菌身上的異稟就會演化為整個族群的共同新特性，大家轉化為超級病菌。更可怕的是，除了基因變異之外，病菌也能通過依附在同類或其它種類微生物上進行交換部分基因。

還有，有些細菌死時會"流"出基因物質，而如肺炎球菌屬(Pneumococcus)這類的病菌則有特殊功能能從周圍的細菌死屍上吸收基因物質，這意味著有些病菌不需要等待自然的基因變異，而能從其它細菌獲得抵抗藥物的基因。

美國疾病控制及預防中心的大衛貝爾醫生就說，"我們現在面對的問題，不是個別病菌演化出抵抗能力，幾乎所有能以抗生素治療的主要病原體都產生了新抵抗力。"

細菌抵抗抗生素的方法，一般上有幾種，有的體內有所謂的分子泵(molecularpump)，把抗生素推出細胞外，使藥物無法產生作用。另一種則是具有能把抗生素"切"開化解掉的酶(en-zymes)。

1990年代中期腸球菌(enterococcus)出現更強的抵抗力，才敲響"超級病菌"的警鐘。腸球菌是醫院中發生感染的主要病菌之一，它能引起傷口或尿道感染，甚至腦膜炎。它已發展出抵抗抗生素萬古黴素(vancomycin)的能力。

醫學界非常擔心其它病菌也"傳染"到它的新特性，尤其是金黃色釀酉農葡萄球(Staphylococcusaureus)。這也是醫院感染的主要病菌之一，原本能以新青黴素Ⅰ(methicillin)來殺滅，後來卻產生抵抗新青黴素Ⅰ的能力，現在只有萬古黴素能制服它。如果連萬古黴素也不怕的話，事情可就非常麻煩。它代表病菌有能力發展出抵抗多種抗生素的能力。

這類超超級病菌確實出現了。東京一名細菌學家已觀察到具能抵抗萬古黴素的金黃色釀酉農葡萄球(代號為Mu50)。

抗生素萬古黴素能破壞細菌的細胞壁，使微生物無法生存。Mu50因為製造組成細胞壁蛋白質的能力特彆強，所以它的細胞壁比一般的厚，使藥物無法浸入。

英國倫敦大學的威廉諾貝爾曾做過實驗，把腸球菌的基因移植入金黃色釀酉農葡萄球里，結果產生出的新病菌抵抗萬古黴素的能力比Mu50還強上50倍。

腸球菌抵抗萬古黴素的方法不同，它的細胞壁蛋白質與金黃色釀酉農葡萄球不一樣，所以萬古黴素無法黏附在上面進行破壞。

許多人批評諾貝爾醫生的實驗太危險，萬一那超級病菌從實驗室逃出來，後果不堪設想。可是他的實驗證明病菌間基因轉移是可行的，如果腸球菌把它的基因特性傳給其他病菌，人類將面對巨大難題。

面對這些超級病菌，人類當然不一定是束手無策的。醫生可以用更昂貴、毒性更強的藥物來制服它們，製藥廠也必須不斷研製新的抗生素。

看樣子，人類與病菌的這場硬仗還必須繼續打下去，就如有人所說的："我們所面對的微生物，它們具有不可思議的能力。我們不知道接下來將會有什麼情況。最令人擔心的是，目前所看到的可能只是冰山一角。

因為廣譜高效抗菌藥物的增多，葯源豐富和使用方便，使一些醫師對用藥指征掌握不嚴，出現了抗生素濫用的現象。

解決抗生素濫用帶來的細菌耐藥性問題，首先要限制和謹慎使用抗菌藥物；其次要建立標準的葯敏試驗方法，通過病原性細菌耐葯檢查，幫助醫師判斷病人是否要用抗生素以及選用哪一種抗生素；第三要及時控制醫院內耐葯菌的流行傳播。

抗生素為人類與致病菌鬥爭作出了巨大貢獻。而細菌在抗生素的「圍剿」下靠變異來產生耐藥性進行「抵抗」。除了某些細菌具有天然抗藥性外，所有病菌的耐葯都是在抗生素使用過程中出現的。不合理使用和廣泛、過度地使用抗生素是造成耐葯問題趨於嚴重的重要因素。據統計抗生素占我國藥品經費的40％左右；住院病人使用抗生素的費用佔50％以上。美國每年開出的抗生素類處方約1．6億份，抗生素用量計2500萬磅，據《新英格蘭醫學雜誌》的評述，這些處方中約一半都是不必要的。抗生素使用不當（如對許多感冒、病毒性感染不必要使用抗生素），使用量不當（使用劑量過大、使用周期過長）或過多地使用廣譜抗生素這類「不合理用藥」會加快病菌耐藥性的上升速度。反過來，也迫使醫生不得不廣泛使用新品種的抗生素。「惡性循環」導致病菌耐藥性趨於嚴重。不發達國家則相反，許多患者無力支付必要的整個療程，這同樣導致細菌無法被殺死而耐葯。