NSCLC患者使用EGFR-Tki後再活檢的情況分析

06-21

目前，眾多指南推薦了EGFR-Tki作為含有EGFR普遍陽性NSCLC患者的一線非手術治療方案。而同時也有了眾多臨床研究結果顯示在對EGFR突變陽性的患者中，使用EGFR-Tki患者的預後較其他使用一般化療藥物的患者要好。然而，在一線使用EGFR-Tki的患者中有大部分患者在一線使用Tki後約1-2年間出現了耐葯從而發生疾病的進展或轉移。其中主要的獲得性耐葯突變為EGFR T790M。雖然目前已經出現了如AZD9291等能克服T790M耐葯突變的第三代Tki藥物。因此，對於出現了EGFR-Tki耐葯的患者進行再次活檢是非常必要的。為了分析再次活檢後患者的突變狀態以及分析再活檢成功率大小的原因，來自日本的Seto Takashi教授等人進行了一項研究。

該研究為一項多中心的回顧性研究，共涉及了全日本28個腫瘤治療中心。研究的納入標準為：20歲以上；組織或細胞學活檢提示存在EGFR突變陽性的NSCLC患者；影像學提示在使用Tki後出現了腫瘤的進展；與2013年1月1日以後進行的非胸膜活檢的再活檢患者。排除標準為：患者已經納入了其他相關耐藥性研究中。研究的首要終點是再活檢成功率，計算公式如下：（再活檢發現腫瘤細胞的患者/再活檢患者總數）X100。次要終點是再活檢後患者的突變情況。

研究共納入了401名患者，由於其中6名患者入選了其他相關研究，最終入選的患者共395名。患者中位年齡為63歲（27-84歲）。再首次活檢時，病理類型為肺腺癌的患者佔大部分（380名，96.2%）。219名（55.2%）患者只含有EGFR 19exon deletion突變，149名（37.7%）患者只含有L858R突變。212名（53.7%）和85名（21.5%）患者分別單獨接受了吉非替尼和厄洛替尼的單葯治療。68名（17.2%）患者接受了吉非替尼和厄洛替尼的聯合治療。

Fig 1 入組患者的基本情況

總的再活檢成功率為79.5%（314/395）。而研究發現轉移病灶的活檢成功率較其他部分的再活檢成功率高（85.1%，103/121）。在初次活檢和再活檢部位的比較中，再活檢更傾向於對轉移部位（30.6% vs 9.1%）或者陽性淋巴結（12.7%vs 7.1%）進行活檢。對於再活檢的方法比較中，經皮穿刺活檢的成功率（88.5%，100/113）比經支氣管活檢高（73.9%，181/245）。而通過手術切除從而進行活檢的患者也較初次活檢提高（7.8% vs 1.8%）。共有23名（5.8%）患者在接受再活檢後出現了併發症，其中氣胸為主要的併發症。

Fig 2 初次活檢與再活檢比較；a:初次活檢部位；b：再活檢部位；c:腫瘤轉移灶的初次活檢；d：腫瘤轉移灶的再活檢

在314名再活檢成功的患者中，有296名（94.3%）患者接受了EGFR突變檢測，其中283名（90.1%）患者EGFR突變陽性。除了EGFR以外，部分患者還進行了包括ALK、ROS1、KRAS、RET等突變檢測。在T790M突變的檢測結果中，Del19突變的患者其T790M突變幾率較L858R的患者高（55.6% vs 43.0%,p=0.05）。然而在接受不同Tki治療的亞組中，T790M突變幾率無統計學差異。

Fig 3 再活檢患者的突變狀態

Fig 4 不同亞組中T790M突變的狀態

小編寄語：本次研究的數據來自日本的28家腫瘤中心，人群均為亞洲人群，對中國人群有一定的參考價值。實驗結果提示了在發生EGFR-Tki耐葯後進行再活檢的重要性。在出現耐葯後，組織的再活檢可以明確患者是否發生了常見的EGFR-Tki耐葯突變（T790M）以外，還可以探索除了EGFR以外其他藥物靶點突變，對指導患者下一步治療是非常有意義的。

本次研究發現對於發生了腫瘤進展的患者再活檢的陽性率還是相當高的，特別是對腫瘤的轉移病灶或轉移淋巴結的再活檢，其成功率較其他部位更加高。這可能與轉移部位比較容易進行穿刺活檢或淋巴結比較淺表。另外，研究發現經皮穿刺活檢較經支纖鏡下取活檢成功率更高。

在發生了腫瘤進展後，再活檢發現將近一半的患者均出現了T790M突變，其中初次活檢為Del19的患者較L858R患者更容易出現T790M突變。然而在不同用藥組中，T790M突變的發生率無差異。

然而該實驗仍存在一些不足：1.該研究為回顧性研究，在患者的基本臨床特徵的差異中無法進行完善的標準化處理，導致了年齡、性別、腫瘤部位、大小以及侵犯範圍等不同的差異偏倚；2.研究的樣本含量只有395；3.該研究未對再活檢失敗或者未做再活檢的患者進行描述；4.該研究未對患者服用Tki後發現腫瘤進展的時間進行描述。是否不同的突變或使用不同的Tki會有不同的發生耐葯的時間呢？5.研究未對出現多發轉移的患者進行描述，是否多發轉移的患者，不同轉移灶會有不同的突變呢？

總體來說，該研究提示了我們再活檢對於患者下一步診治相當重要，我們應該在允許的條件下推薦患者進行再活檢。

原文：Re-biopsy status among non-small cell lung cancer patients inJapan:A retrospective study