重磅級文章解析近期線粒體疾病研究進展

線粒體是細胞的能量工廠，其主要功能就是提供細胞所需要的能量-ATP。由於線粒體的功能異常經常會誘發一系列線粒體疾病，儘管目前很少有療法能夠治療線粒體疾病，但近年來科學家們在線粒體相關疾病研究中取得了一些重磅級的成果，本文中小編就對此進行了整理，分享給各位！

【1】Nature：基因療法治療線粒體疾病邁出關鍵一步

doi：10.1038/nature14546

近日，來自美國俄勒岡健康與科學大學的研究人員在著名國際學術期刊nature在線發表了一項最新研究進展，他們在利用全新的基因和幹細胞療法治療線粒體疾病方面邁出了關鍵的第一步。

在美國，每年有1000～4000名新生兒患有線粒體DNA疾病，線粒體DNA突變會引起許多嚴重疾病的發生，其中包括糖尿病、耳聾、眼病、胃腸道疾病、心臟病、痴呆以及其他一些神經相關疾病。但到目前為止仍沒有有效的方法能夠對線粒體DNA相關疾病進行有效治療。

在該項研究中，研究人員從一些攜帶線粒體DNA突變的兒童和成年人身上搜集了皮膚細胞，將皮膚細胞中的細胞核與健康捐贈者提供的卵細胞細胞質進行匹配，利用這種技術，研究人員獲得了含有正常線粒體的胚胎幹細胞。

他們希望在未來應用這種技術更正線粒體DNA突變，對健康細胞進行擴增之後重新導入到病人體內用以替代疾病組織。核移植技術相比於經典的基因治療方法更加精確，並且不需要病毒載體對人工合成的DNA進行運送，更加安全。

【2】PNAS：治療線粒體突變疾病的新方法

doi：10.1073/pnas.1116792

近日，來自加利福尼亞大學的研究人員通過研究發現，他們可以通過靶向矯正RNAs的方法來更正人類線粒體DNA的突變，從而為治療一系列的人類線粒體疾病提供線索。「隨著人類年齡的增加，線粒體基因組的突變可以導致神經肌肉疾病以及代謝缺陷，目前並沒有特殊有效的方法來修復或者補償線粒體DNA的突變，」研究者Michael Teitell表示，在美國，每年有1000至4000的新生兒患上線粒體疾病，在成年患者中，隨著年齡的增長，會出現一系列和線粒體功能缺失相關的疾病，比如糖尿病、帕金森疾病、心臟病、中風、阿爾茲海默症和癌症。

研究者Teitell說：「我們的研究發現可以在一定程度上對於這種疾病的治療帶來幫助，現在我們設計出了一種方法，後期我們將突變的線粒體轉入動物模型中進行實驗，最後將轉入人體中進行研究。」這樣研究3月12日刊登在了國際權威雜誌PNAS上。

當前的工作是在前期的工作上進行的，Teitell前期的工作成果已經於2010年刊登在了國際雜誌Cell上了，前期的研究中，作者揭示了在線粒體中一個必要蛋白扮演著往複性RNA的作用（shuttle RNA）。線粒體是細胞中的能量工廠，可以為細胞提供大部分的活動能量，添加外部能量的條件下，線粒體依然可以介導一系列的細胞活動，包括信號轉導、細胞分化、細胞凋亡、以及細胞周期循環和生長等。核編碼小RNAs（nucleus-encoded small RNAs）對於線粒體基因DNA的複製、轉錄和翻譯必不可少，但是目前小RNAs進入線粒體的記住依然不是很清楚。

【3】Nature：利用CRISPR/Cas9鑒定出線粒體疾病背後的遺傳秘密

doi：10.1038/nature19754

在一項新的研究中，來自澳大利亞莫納什大學莫納什生物醫學發現研究所等機構的研究人員鑒定出兩個新的基因與線粒體疾病的一種主要病因相關聯。他們的研究為更好地對線粒體疾病進行遺傳診斷鋪平道路，而且也可能有助於鑒定出用於治療的潛在治療靶標。相關研究結果於2016年9月14日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I」。論文通信作者為來自莫納什生物醫學發現研究所的David Stroud博士和Mike Ryan教授。

線粒體疾病是一種讓患者缺乏能量、損傷肌肉和諸如大腦和心臟之類的主要器官的疾病。在澳大利亞，每5000名嬰兒當中大約就有一人---或者說每周就有1名出生的澳大利亞嬰兒---在出生時患有一種嚴重的線粒體疾病，這種疾病經常能夠導致早逝。

Ryan教授說，他們不僅鑒定出兩個新的基因ATP5SL和DMAC1與線粒體疾病的一種主要病因相關聯，而且也發現30種蛋白組分在驅動線粒體運轉的呼吸鏈酶複合體I 中發揮著重要作用。

Ryan教授說，「如此多不同的基因促進我們的線粒體發揮功能的事實解釋著為何如此多的病人仍然未被確診---它是一種複雜的疾病。」

【4】PNAS：高脂飲食或可減緩人類線粒體代謝疾病

doi：10.1073/pnas.1509930112

近日，刊登在國際雜誌PNAS上的一篇研究論文中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究揭示了一種長壽激素如何幫助出生時線粒體發生多種突變的小鼠在其年輕時候維持機體代謝的自我平衡，相關研究或為開發治療人類線粒體及代謝疾病相關的新型療法提供幫助。

研究者Ronald Evans教授指出，本文研究或可幫助我們理解飲食、健康及機體老化之間的關係，同時也為我們分析這三者之間的關聯來開發治療人類代謝疾病的療法提供思路；這種名為FGF21的促進長壽的內分泌激素在小鼠機體中處於高度活性狀態，即便小鼠表現出了加速衰老的跡象。

FGF21被認為是一種抗衰老基因，該基因可以通過鍛煉或禁食被開啟表達，同時研究者推測其或許會延長機體壽命；然而儘管小鼠機體中含有高水平的FGF21，這些小鼠卻仍然發生了過早衰老。研究者表示，FGF21可以幫助對線粒體施壓，同時對小鼠的代謝狀態進行重編程，文章中研究者闡明了FGF21如何通過燃燒糖類或脂肪來開啟機體組織的代謝功能。

【5】Nature：線粒體DNA損傷引發抗病毒固有免疫反應

doi：10.1038/nature14156

近日，來自美國耶魯大學醫學院的研究人員著名國際期刊nature在線發表了他們的一項最新研究成果，他們發現在抗病毒天然免疫過程中，線粒體發揮了至關重要的作用。

在正常情況下，每個細胞內的線粒體DNA（mtDNA）有成千上萬個拷貝，並且被包裝成幾百個高級結構，稱為類核。大量mtDNA結合蛋白TFAM負責調控類核結構，數目以及相互之間的隔離。完全刪除mtDNA會嚴重損傷氧化磷酸化過程，觸發鈣離子依賴的應激信號以及適應性代謝應答。但是在許多人類疾病以及衰老過程中觀察到的細胞對mtDNA不穩定性的應答仍沒有被很好地定義。研究人員通過實驗證明因TFAM缺陷造成的適度mtDNA應激會參與細胞抗病毒信號途徑，增強一系列干擾素刺激基因的表達。在機制上，他們發現mtDNA包裝異常會促進mtDNA逃逸到細胞質內，被DNA感受器cGAS捕獲，促進STING-IRF3依賴性信號途徑，導致干擾素刺激基因表達增加，增強I型干擾素應答，促進細胞對病毒的抵抗效應。除此之外，孢疹病毒能夠誘導mtDNA應激，增強感染階段抗病毒信號途徑和I型干擾素應答。

【6】Cell metabolism：改善線粒體相關疾病要靠一關鍵蛋白

doi：10.1016/j.cmet.2015.04.016

近日，來自義大利的科學家在國際學術期刊cell metabolism在線發表了一項最新研究進展，在該項研究中他們發現一個治療線粒體紊亂的潛在作用靶蛋白，對於線粒體治療藥物開發具有重要意義。

身體內幾乎每一個細胞內都含有線粒體，特別是在大腦、肌肉和心臟等重要器官，線粒體發揮著非常重要的功能。而線粒體紊亂是通過錯誤的氧化磷酸過程可在任何年齡階段影響任何器官功能的一類複雜疾病，線粒體DNA以及編碼線粒體蛋白的核基因發生突變則是導致線粒體紊亂的重要因素。雖然目前在線粒體治療藥物開發方面已經取得一些進展，但線粒體生物學和遺傳學的複雜性仍是了解線粒體紊亂分子機制所面臨的巨大挑戰。

在之前一些研究中發現線粒體蛋白Opa1表達水平增加能夠顯著增加氧化呼吸鏈效率保護組織免受損傷，這表明Opa1是對抗線粒體紊亂的一個重要潛在靶向目標。因此，在該項研究中，研究人員對Opa1進行了過表達，結果表明Opa1過表達對兩個線粒體功能障礙小鼠模型具有改善作用。

【7】Science：低氧環境可緩解致死性線粒體疾病

DOI：10.1126/science.aad9642

對地球上絕大多數生物而言，氧氣意味著生命。但生物學往往非常複雜，最近來自麻省總醫院的線粒體生物學家Vamsi Mootha的團隊在Science雜誌發表的文章提出了相反的說法。線粒體是細胞里的"能量供應站"，如果它們出現了功能故障，會導致一些嚴重的線粒體疾病。對一部分線粒體疾病患者來說，高濃度氧氣可能是致命的。對線粒體功能障礙的細胞來說，低氧環境可能會更適宜它們生存和維持「正常」工作。目前這一實驗結果僅來自體外細胞實驗，斑馬魚和小鼠模型實驗。從實驗結果來看，對一些罕見但致命的疾病來說，低氧治療可能會提供一些幫助。

首先，科研工作者使用一種常用的CRISPR DNA編輯技術，在細胞中把在線粒體疾病中出現變化的18，000個基因敲除掉。希望能找到特定的基因被敲除後，可以讓線粒體功能缺陷的細胞得以生存。他們經過海量篩選最後確認出編碼VHL基因，VHL蛋白是細胞缺氧反應的抑制分子。在動物模型中敲除掉VHL基因，即使在正常條件，它們表現出缺氧癥狀。

接下來，他們在斑馬魚線粒體功能缺失模型中發現，如果讓VHL失活能讓它們的生存期提高了一倍。然後，他們用人線粒體疾病（亞急性壞死性腦脊髓病）小鼠模型完成了另一個實驗。他們讓小鼠在低氧條件下生存2個月，與正常處理小鼠相比，在低氧條件下的小鼠生存期延長了6個月以上。

【8】PNAS：通過選擇卵子或可避免線粒體疾病

doi：10.1073/pnas.1318109111

日本筑波大學日前發表公報說，該校林純一教授領導的研究小組在動物實驗中發現，通過選擇卵子，可以防止線粒體疾病在動物「母嬰」間遺傳。

線粒體是細胞內製造能量的小器官。細胞除了細胞核內有DNA外，線粒體也有獨立的DNA。此前研究發現，線粒體DNA如果出現突變，細胞的生命活動會因為能量不足而受損，尤其是需要很多能量的腦和肌肉，繼續惡化下去可能會出現腦中風、智力障礙、肌肉力量下降、高乳酸血症等健康問題，它們被統稱為線粒體病。

線粒體病是日本厚生勞動省確認的疑難症。線粒體DNA只通過母親遺傳，線粒體病多數由母親遺傳給孩子。

筑波大學研究人員在新一期美國《國家科學院院刊》網路版上報告說，他們在動物試驗中發現，如果卵細胞的線粒體DNA有75％至85％變異，就會出現線粒體病，但如果變異低於65％，就不會發病。

【9】Cell Reports：用於治療線粒體疾病的潛在靶標

doi：10.1016/j.celrep.2014.02.046

線粒體是「細胞的發電廠」，因為他們產生的主要能量源三磷酸腺苷（ATP），對於細胞功能是至關重要的。線粒體缺陷常常存在於各種疾病包括癌症，阿爾茨海默氏病和帕金森氏病中，並且是若干遺傳線粒體疾病（如肌無力、器官衰竭等）的標誌。儘管對遺傳線粒體疾病病理有較強的理解，但治療這類疾病的相關努力基本都失敗了。

但現在， Whitehead研究所成員Walter Chen和博士後研究員Kivanc Birsoy已經揭開如何挽救細胞線粒體功能障礙，這一發現可能導致改善這種疾病痛苦新的治療。為了找到可以拯救細胞的基因突變，Chen和Birsoy在一個單倍體的遺傳系統中模仿線粒體功能障礙。使用抗黴素抑制線粒體的功能後，Chen和Birsoy觀察到基因突變失活基因ATPIF1對細胞有保護效應，能防止線粒體功能喪失。

ATPIF1是一個「備份系統」的一部分，以保護飢餓細胞。當細胞被剝奪氧氣和糖，線粒體複合物通常會產生三磷酸腺苷即ATP合酶，切換到消耗狀態，可能會損害已經飢餓的細胞。而ATPIF1與ATP合成酶相互作用，將消耗狀態關閉，並防止飢餓消耗線粒體日益減少的ATP供應，但是，在這個過程中，線粒體的膜電位也發生了惡化。

【10】EMBO Mol Med：維生素B3可有效抑制個體的線粒體疾病

doi：10.1002/emmm.201403943

近日，來自芬蘭赫爾辛基大學等處的研究人員通過研究揭示，煙醯胺核糖中的維生素B3可以減緩個體線粒體疾病的發展，這就為科學家們開發新型靶向療法來治療成人型線粒體肌肉疾病提供一定的思路，相關研究成果刊登於國際雜誌EMBO Molecular Medicine上。

近些年來研究者們發現維生素B具有潛在的能量代謝修飾功能，尤其是對於線粒體來講，維生素B3可以明顯減緩動物模型的衰老跡象；線粒體作為機體細胞的能量工廠可以不斷產生ATP，為機體功能；機體細胞器的功能障礙往往會引發線粒體障礙，常見的疾病比如成人和兒童發生的遺傳性的代謝性障礙。（生物谷Bioon.com）

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