高血壓聯合治療的優化策略

06-21

高血壓聯合治療的優化策略

——以貝那普利為基礎的聯合治療

北京阜外心血管病醫院劉國仗

2008年3月31日美國芝加哥時間早上10:15,美國心臟病學會(ACC)第57屆年會上,備受矚目的以血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)貝那普利為核心的高血壓聯合治療研究——ACCOMPLISH(對收縮期高血壓患者行聯合治療以減少心血管事件)研究結果終於浮出水面。該研究是迄今為止規模最大、以ACEI貝那普利為基礎的聯合治療作為起始治療、以心血管發病率和病死率為終點的研究。30個月的隨訪結果顯示,ACEI貝那普利與鈣離子拮抗劑(CCB)氨氯地平或氫氯噻嗪聯合治療,血壓控制率高達80%,是目前為止所有多中心臨床試驗中血壓控制率最高者。這項具有里程碑意義的研究進一步夯實了以ACEI為基礎的高血壓聯合治療策略,為提高血壓達標率提供了更優化的治療策略。

研究設計

ACCOMPLISH研究是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照研究,共納入美國和歐洲約550個中心11462例患者,入選標準為年齡≥60歲、收縮期高血壓(SBP≥160 mmHg)患者並伴有心血管或腎臟疾病或靶器官損害證據,或年齡≥55歲但有兩種或更多心血管疾病或靶器官損害證據者。

基線時78%的受試者使用血管緊張素受體拮抗劑(ARB)或ACEI,67%使用他汀,63%使用抗血小板藥物。50%受試者肥胖(平均BMI=31 kg/m2),60%合併糖尿病。幾乎所有受試者(97%)均接受降壓治療,其中74%曾使用2種及以上降壓藥,92%降壓治療1年以上,63%治療5年以上,但基線時血壓達標者(<140/90 mmHg)僅佔37%。這些基線特徵提示臨床醫師應對這些高危或極高危高血壓患者採取更積極、更有效的治療措施。

依據研究方案,所有受試者經過2周初篩期後,符合入選標準的患者被隨機分入兩個聯合治療組,接受ACEI貝那普利20 mg +氨氯地平5 mg 或貝那普利20 mg+氫氯噻嗪(HTCZ) 12.5 mg治療,逐步上調至40 mg+10 mg和40 mg+25 mg。

研究主要終點為發生第一個心血管事件(非致死性、有臨床證據的急性心梗,非致死性卒中、因不穩定性心絞痛住院、心臟復甦、冠脈血管成形術)或死亡的時間。計劃隨訪5年。

研究結果

1. ACEI貝那普利為基礎的聯合治療顯著提高血壓控制率

在入組前,大部分患者的血壓未得到控制(基線達標率僅37.5%)。平均隨訪30個月後,患者總體血壓控制率增至80%(圖1),血壓得到控制的患者增加了1倍以上。平均收縮壓從145 mmHg降至130 mmHg以下,50%的患者無需再加用其他降壓藥物。

●意想不到的血壓控制率——

該研究採用了以ACEI貝那普利為基礎的聯合治療,血壓控制率是目前為止所有多中心臨床試驗中最高的(圖2),且6個月時低血壓發生率僅為1.8%。這主要得益於初始即應用了兩種藥物聯合治療,即ACEI貝那普利/CCB氨氯地平和ACEI貝那普利/HTCZ,表明聯合治療作為高血壓起始治療相對於單一藥物而言是安全有效的,是更積極的血壓治療策略。老年收縮期高血壓患者由於血管僵硬度明顯增加,血壓達標率很低,要使這些高危或極高危患者血壓達標較難,而該研究如此高的血壓控制率還得益於在短時間內藥物加至最大劑量——1個月內將貝那普利劑量增至40 mg。治療6個月後,兩組血壓控制率就達到73%,30個月時高達80%,收縮壓則降至130 mmHg以下,也是既往試驗所不能及的,這為高危患者血壓達標提供了一種有效方法。並且,使用靶劑量貝那普利不僅能迅速有效降壓,還可帶來降壓外心腦腎保護作用。

2. ACEI貝那普利聯合CCB顯著降低心血管事件發生率

平均隨訪39個月,與貝那普利/HCTZ治療者相比,貝那普利/氨氯地平聯合治療者獲得了更好的心血管保護——心血管事件發病率和死亡率降低20%(P=0.0002)(圖3),心血管硬終點(心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心梗)危險降低20%(P=0.007),而且患者因不穩定心絞痛住院和行冠脈血管成形術等情況減少,從而提高了患者生活質量,改善了預後。

兩組收縮壓僅相差0.7 mmHg能否解釋20%的心血管事件發病率和死亡率降低?眾所周知,對於高危高血壓患者,血壓是心血管事件的強獨立危險因素,微小血壓下降即可轉化為臨床益處。Levington研究(Lancet 2002,360∶1903)證實:收縮壓下降2 mmHg,卒中死亡危險降低10%,缺血性心臟病死亡危險降低7%。但從ACCOMPLISH中期結果看,兩組血壓差異僅0.7 mmHg, 並不能全部解釋主要終點20%的下降,因此,還要考慮藥物本身對血管和代謝的影響。多項研究表明,ACEI貝那普利具有顯著的降壓和降壓外心腦腎保護作用。貝那普利與氨氯地平對血管保護具有協同作用如增加內皮細胞NO生成,改善內皮功能,貝那普利可以改善胰島素抵抗,氨氯地平對糖代謝的影響是中性的。但利尿劑對血管無保護作用,而且對糖代謝有不利影響,部分抵消了貝那普利的有益作用。因此,該研究中貝那普利/氨氯地平使血管事件發病率和死亡率降低20%主要是建立在ACEI貝那普利良好的血管保護基礎上,同時貝那普利與氨氯地平對代謝和血管保護的協同作用進一步加強了兩葯聯合治療時的心血管益處。

●ACEI貝那普利在聯合治療中核心地位得到鞏固——

ACEI對高危高血壓患者的益處已被廣泛證實,因此ACCOMPLISH研究中兩組都使用ACEI貝那普利。ACEI作為降壓藥已應用20餘年,並被證實對老年、心衰、心梗、糖尿病、慢性腎病及動脈粥樣硬化患者均有益。AASK、HOPE 研究證實,ACEI能減少心臟死亡、非致死性心梗、卒中、終末期腎病及心衰併發症,改善胰島素抵抗,減少新發糖尿病,亦降低糖尿病患者心血管疾病發病率。

除降壓之外,ACEI的益處主要與其作用機制有關,基礎及臨床證據證實,ACEI抑制血管收縮,改善內皮功能,強化抑制粥樣硬化進展及血栓形成,進一步發揮靶器官保護作用。

2001年發表的關於ACEI的歐美專家共識中對目前常用ACEI親和力排序的結果顯示,貝那普利與喹那普利與血漿或組織ACE親和力都最高。越來越多的證據(如BAFF、AIPRI、ESBARI、ROAD、HOPE等)證實,高組織親和力ACEI 能更好地改善內皮功能,保護靶器官,從而改善患者預後。ACCOMPLISH研究進一步加強了ACEI貝那普利在聯合治療中的核心地位。

研究臨床意義

●ACCOMPLISH研究為降低高血壓高危患者的心血管危險提供了一種更優化的治療策略,為起始聯合治療提供了強有力的證據。

ACCOMPLISH研究是高血壓試驗設計的一次革新——起始即聯合治療。該研究採用ACEI貝那普利和CCB氨氯地平聯合治療達到了極高的血壓控制率,並較ACEI/利尿劑組心血管事件發病率和死亡率降低20%。

該研究結果對目前的治療指南提出了挑戰,當前指南多推薦高血壓起始採用單葯治療,且推薦使用利尿劑作為初始治療藥物之一,在聯合治療方案中,利尿劑也被推薦為重要的組成成分。正如ACCOMPLISH研究主要研究者美國密歇根大學Kenneth Jamerson教授在ACC年會上公布研究結果時所言:「ACCOMPLISH研究顯示ACEI/CCB聯合治療可降低高危高血壓患者心血管事件發生率和死亡率,並且為將來高血壓治療指南的修改提供了證據。」

總之,越來越多的證據顯示,多數高血壓尤其是高危或極高危患者需要聯合治療才能達標,特定藥物聯合如ACEI貝那普利/CCB可更有效改善患者預後。ACCOMPLISH研究為高血壓患者起始即採用以ACEI貝那普利為基礎的聯合治療提供了證據,再次鞏固了ACEI在高血壓聯合治療中的重要地位,為臨床醫生選擇優化的聯合降壓方案提供了強有力的循證證據。