【大咖專欄】孫亞洲老師問答連載（一）

06-21

大咖簡介：孫亞洲 CFDA高級研修學院特聘講師（1）對藥品註冊的有關法規、CTD格式資料的技術要求等具有極高的熟悉程度和掌控能力，並熟悉藥品的生產、經營方面的有關法規。

（2）負責過近百個產品從實驗室研發、中試，移交到大生產的註冊、試生產全過程，對各種劑型的實驗室水平和企業生產規模工藝、設備具有一定的了解程度。

問題一：請教大家一個問題，根據日本橙皮書，氫化可的松片（10mg）參比製劑為日本輝瑞公司生產的cortril tablet。根據說明書輔料為馬鈴薯澱粉、白糖、沉澱碳酸鈣、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、交聯羧甲基纖維素納。氫化可的松在各個介質中的溶解度幾乎一致，但是在不同介質中的釋放行為差異很大，原因是什麼呢？

孫老師答疑：請問在幾種介質中溶出時製劑的狀態是否一致？從處方看不是一個快速崩解型，推測應該是個逐步溶散的，酸中應與碳酸鈣反應除外。通常含有碳酸鈣等特殊輔料的製劑都是針對藥物特性有特定作用的，至今碰到過幾十個品種沒有一個例外。

在6.8溶出介質中出現這種情況請看下是不是殘留有大量不溶的顆粒，或者粉末顆粒堆積在底部？此種藥物通常是粘性高不易分散開，故加入碳酸鈣在胃中於酸反應，促使顆粒分散。因口服後先於酸，因此即使再6.8中不溶出體內也沒有問題。

大家遇到處方中有不常用的輔料一定要注意，肯定有其特殊作用，如碳酸鈣很多情況下起穩定劑作用。比如甘草酸單胺、雙胺類製劑，原料葯很黏，日本美能片處方含有的碳酸鈣，既是穩定劑又是遇酸反應分散劑的作用。比如鹽酸頡沙坦片原研加有酒石酸，國內某家產品處方沒有，在6.8中片劑根本不崩開，而原研可以崩解，溶出沒有問題。原因是6.8溶出介質中原料葯受緩衝液中氫氧化鈉影響回到鹼基原型物，發粘。而酒石酸可以在片劑周圍形成偏酸性小環境，就不會出現上述情況。

磷酸氫鈣應該是偏弱酸，作用和碳酸鈣類似，但是物理性質方面有差異，可以根據藥物性質合理選擇，磷酸氫鈣可壓性要好於碳酸鈣。

另外，上面說的片劑處方中的羥丙基纖維素應該是做粘合劑用的高取代物，而不是做崩解劑的低取代，很多人老搞錯。日本特別喜歡用高取代的做粘合劑。

問題二：請問有的品種為什麼溶出標準上要控制兩個點溶出？

孫老師答疑：溶出度設定第一個點不得高於多少，這個品種的原因可能是下面兩點：1、控制藥物的溶出量，以免血糖下降過低引發危害；2、該藥物胃刺激較大，避免直接的胃腸道副作用。其中一個或者兩者都有。