【1197】腫瘤醫生筆記：乳腺癌篇（超詳細！）

作者：徐朋朋

來源：腫瘤資訊

腫瘤資訊的讀者在日常的工作中整理了超詳細的乳腺癌閱讀筆記，現和大家共同分享。各位在工作生活中如果有類似閱讀心得也可以投稿給我們哦！

1. 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率逐年上升；其病因比較複雜，包括：遺傳、激素、生殖、營養和環境等多方面。

2. 家族性乳腺癌多數由單基因或多基因改變引起，其中最主要的是乳腺癌相關基因有BRCA1、BRCA2、P53等。

3. 近年研究顯示，對於腋窩淋巴結陰性的患者，70%的病例僅用手術治療即可痊癒，術後輔助化療僅對30%的患者可能有益。

4. 對於腋窩淋巴結陰性的病人，一般認為：患者年齡<35歲、腫瘤直徑>2cm、核分裂級為III級、脈管瘤栓、ER陰性、Her-2高表達及S期細胞比例明顯增加的患者應考慮給予術後輔助化療。

5. 對於複發風險很低的患者，應該根據風險-受益分析來考慮是否用內分泌治療，包括對降低最初10年的複發率、保乳術後同側乳腺癌複發、發生對側乳腺癌及內分泌治療的副作用進行綜合評估。

6. 對於淋巴結陽性的患者，即使是內分泌反應腫瘤，其複發風險仍然很高，且存在內分泌耐藥性，故一般考慮化療。

7. 無論絕經前還是絕經後的淋巴結陽性患者，化療均能降低複發率和死亡率，絕經前患者更為顯著。

8. 20世紀70年代Bonadonna對淋巴結陽性的乳腺癌患者採用CMF方案化療，10年隨訪結果，化療組的RFS和OS均優於觀察組；早期乳腺癌臨床試驗協作組（EBCTCG）最新研究化療對於絕經前後的患者均有效；通過10年隨訪的一項入組75000乳腺癌患者的研究，術後輔助化療可以降低術後複發率和死亡率（50歲以下的患者獲益更明顯）。

11. NSABP B-15（National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project-15）試驗發現4周期AC和6周期CMF方案等效。早期乳腺癌臨床試驗協作組（EBCTCG）分析發現，使用含有蒽環類藥物的方案較CMF可以降低複發和死亡風險，並且降低5年和10年的死亡率。

12. INT0102試驗結果表明：6周期的CAF方案在淋巴結陰性的高危人群中療效略優於CMF，5年DFS(85% vs 82% P=0.03 ),5年OS為（93% vs 90% P=0.03）。

13. 2003年發表CALGB9344試驗的最終結果，對於淋巴結陽性的患者在AC的基礎上，加用紫杉醇能使複發率和死亡率分別降低17%和18%。

14. NSABP-28試驗比較4×AC和4×AC→4×T，2003年ASCO會議報道中位隨訪64個月的結果，加或不加T組患者的事件數分別為400與461個，風險比為0.83（P=0.008），在死亡人數上沒有明顯差異。

15. 歐洲試驗協作組（ECTO）比較早期乳腺癌手術後ADM序貫CMF（A→CMF）、（AT→CMF）輔助化療及AT→CMF新輔助化療的療效，結果：AT→CMF較A→CMF明顯提高5年DFS，術前和術後輔助化療的效果無顯著差異。

16. BCIRG001比較TAC和FAC方案輔助治療淋巴結陽性乳腺癌的療效，結果表明TAC能顯著提高淋巴結1-3枚陽性患者的DFS和OS（T多西他賽）。

17. 對於淋巴結數目1-3個的患者，含TXT的方案優於不含TXT的方案。

18. 絕經前女性雌激素的來源主要是卵巢（能夠合成並分泌甾體激素，包括雌激素、孕激素和少量雄激素）；絕經後女性雌激素的主要來源是：在外周組織（脂肪、肌肉、肝臟等）芳香化酶的作用下將腎上腺皮質來源的雄激素轉化為雌激素。

19. 絕經前女性，卵巢功能受下丘腦-垂體-卵巢軸（性腺軸）的影響。下丘腦弓狀核細胞分泌促黃體生成激素釋放激素（LHRH或GnRH）。腺垂體在GnRH的刺激下脈衝式釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。兩者刺激成熟卵泡排卵，產生雌、孕激素。

20. TAM是輔助治療應用最廣泛的內分泌藥物。口服TAM 5年能顯著提高激素受體陽性患者的10年DFS和OS。口服TAM 2年的療效優於1年；口服5年的療效優於2年；口服TAM 10年不一定增加療效，會增加第2原發癌，特別是子宮內膜癌的風險。

21. 一般認為，化療結束後再給與內分泌治療比同時用藥效果更好。

22. ATAC試驗確立了阿那曲唑（瑞寧得）的作用和地位；M17試驗確立了來曲唑（弗隆）的作用和地位；BIG-198試驗確立了依西美坦（阿諾新）的作用和地位。

23. CAlGB 9741試驗結果表明：劑量密度方案優於常規輔助治療方案。在標準AC方案中加入紫杉醇時，給藥方案Q2w較Q3w能夠顯著提高患者的DFS和OS；Q3W的同時給葯和序貫給藥方案，兩者在PFS和OS上午顯著差異。

24. 輔助化療期限：12周的CMF和6周期CMF療效相當；4周期的AC和6周期CMF相當；6周期FEC優於3周期FEC。

25. 低危患者術後給予6周期CMF或4周期AC方案輔助治療；高危患者給予6周期含有蒽環類或紫杉類方案輔助化療。

26. 晚期乳腺癌治療（尤其是晚期一線治療失敗後，）尚缺乏公認的標準治療方案，晚期乳腺癌患者的總體總生存期為2-3年，不同分子亞型的情況有所不同。

27. 晚期乳腺癌治療過程中腫瘤標誌物上升的原因有兩種：①抗腫瘤治療無效，但應同時結合影像學檢查來明確判斷，已決定是否需要更改治療方案；②可能對腫瘤治療有效，伴有腫瘤標記物的一過性升高。

28. 當原發灶和轉移灶結果不一致時，只要有一次和（或）一個病灶HR和（或）HER-2陽性，即可根據這一陽性病灶選擇內分泌治療和(或）抗HER-2治療。

29. 對於初治IV期乳腺癌患者切除原發灶能否獲益，目前尚有爭論。

30. 目前沒有臨床研究證實化療和內分泌治療同時給葯可以延長患者的生存期，因此不建議在臨床試驗範圍外使用。

31. HR檢測存在假陰性，對具有腫瘤進展緩慢、無複發生存時間（RFS）較長、單純骨轉移和軟組織轉移等特徵的ER/PR陰性的晚期乳腺癌患者仍有可能從內分泌治療中獲益；NCCN指南中也特別指出，此類患者也可給予內分泌治療。

32. 絕經前乳腺癌患者複發轉移後，首選卵巢抑制或者去勢聯合內分泌藥物。如果輔助治療中未選擇TAM或者中斷TAM超過12個月，可選擇TAM聯合卵巢抑制或去勢。若輔助治療期間使用過TAM，可選擇卵巢抑制或去勢聯合AI。

33. 絕經後患者一線內分泌治療首選AI，部分患者也可選TAM.

34. 目前對二線內分泌治療失敗後的晚期乳腺癌患者，沒有標準的內分泌治療方案。

35. HER-2陽性判定標準：免疫組化HER-2(3 );免疫組化HER-2(2 )則為臨界值需進行FISH檢測，顯示基因擴增；免疫組化HER-2(1 )按陰性處理。

36. 對於ER（ ）和/或HER-2陽性的進展期乳腺癌，抗HER-2治療聯合內分泌治療可顯著延長PFS。

37. 持續抗HER-2治療可以給患者帶來生存獲益，但是目前應用抗HER-2治療的最佳持續時間尚不明確。

38. 對於停用赫賽汀至複發時間≤12個月的患者可選擇二線抗HER-2治療，如果至複發時間>12個月以上的患者仍然可選擇赫賽汀抗HER-2治療。

39. 晚期乳腺癌化療適應症：①激素受體陰性；②有癥狀的內臟轉移；③激素受體陽性但三線或以上內分泌治療失敗者。常用化療藥物：蒽環類；紫杉類；抗代謝類；非紫杉類微管形成抑製劑（長春瑞濱、艾日布林）及其他。

40. HR陽性的乳腺癌患者即使在內臟出現轉移的情況下，通常首選方案是內分泌治療，除非考慮或證明內分泌耐葯或者需要快速緩解癥狀的疾病。

41. 在晚期乳腺癌中應用貝伐單抗，可以在PFS方面得到有限的延長，但是沒有延長OS。目前歐盟批准貝伐單抗聯合紫杉作為晚期乳腺癌的一線治療，聯合卡培他濱也可考慮。但是中國目前尚未批准貝伐單抗在乳腺癌治療方面的應用。

42. ECT是初步診斷骨轉移的篩查方法，進一步檢查需要根據情況選擇X線片、MR掃描、CT掃描或PET-CT掃描（註：FDG攝取和CT同時提示骨轉移）等檢查方法，必要時考慮骨活檢。

43. 惡性腫瘤骨轉移診斷標準需具備至少1項條件：①經組織病理學或細胞學檢查診斷為惡性腫瘤、或骨病灶穿刺活檢或細胞學診斷為惡性腫瘤骨轉移；②骨病灶經X線片、MR掃描、CT掃描或PET-CT掃描（註：FDG攝取和CT同時提示骨轉移）診斷為惡性腫瘤骨轉移。

44. 骨相關事件（Skeletal Related Event SREs）包括病理性骨折、脊髓壓迫、針對骨轉移的放射治療和手術，部分文獻也包括高鈣血症。

45. 雙磷酸鹽、地諾單抗等骨調節劑可以預防和治療SREs，應作為乳腺癌骨轉移的基本用藥。如果患者已發生骨轉移，儘早在無骨痛等癥狀時加用雙磷酸鹽類，即使全身疾病進展也應繼續應用。

46. 目前循證醫學提示每3-4周給予唑來膦酸4mg持續2年是安全有效的。

47. 雙磷酸鹽、地諾單抗在治療期間均可能引起下頜骨壞死（ONJ），其在乳腺癌患者中發生率約為3%。因此在使用骨調節劑前進行牙科檢查，盡量避免在治療期間進行牙科手術，同時補充鈣劑（1200-1500mg/d）與維生素D（400-800IU/d） 。

48. 晚期乳腺癌患者約15%可發生中樞系統轉移。在實體瘤中，乳腺癌腦轉移率僅次於肺癌，列第2位。在轉移部位上，有多部位如腦膜和腦實質同時累及的傾向,並且在腦膜轉移幾率最高。

49. 單個腦轉移局部處理原則，①首選手術切除 RT，其與單純手術相比可以提高局部控制率，並降低2/3的顱內外轉移率；②立體定向放療（SRT），包括單次治療的立體定向放射手術（SRS）或分次定向放療（FSRT），在SRT基礎上的全腦放療並不提高生存。

50. 腦轉移灶數目2-3（或2-4）枚的局部治療原則：對於腦轉移灶不超過3枚（或4枚）的非單灶性腦轉移，最大徑不超過3cm或4cm，且預後良好類型的患者，選擇方案包括①SRS/FSRT±全腦放療。若存在超過3cm或4cm並且表現癥狀的病灶，可手術切除直徑較大病灶後補充術後放療；③全腦放療±SRS/FSRT。

51. 腦轉移數目超過4枚或有腦膜累及或者雖然轉移灶數目不超過3/4枚，但是合併有未控制的全身疾病播散及KPS評分＜70的患者，首選在皮質激素和脫水等對症支持治療基礎上的全腦放療。

52. 男性乳腺癌是一種少見疾病，約佔所有乳腺疾病的1%。男性MBC更加罕見。男性乳腺癌的HR陽性率約90%，高於女性患者。

53. 激素受體陽性的乳腺癌，除非懷疑內分泌耐葯，或疾病進展需要快速緩解，大多數情況下應優先考慮內分泌治療。TAM可以作為首選，但是不良反應發生率較女性患者高。

54. 接受AI治療的男性乳腺癌患者，需要聯合LHRH激動劑或睾丸切除術。因為AI可能會通過負反饋機制引起雄激素和FSH的升高，且男性體內部分雌激素直接來源於睾丸。

55. 男性乳腺癌雄激素受體的陽性率達95%，睾丸切除有效，腫瘤緩解率為32%-67%。

56. 目前尚無乳腺癌特異性腫瘤標誌物。CEA的陽性率為20%-70%；CA153的陽性率為33%-60%.

57. 按照乳腺癌的生物學特性，將乳腺癌分為4類：①Luminal A：ER（ )或PR( ),HER-2 (-),Ki-67≤14%；②Luminal B兩個亞型：ER（ )或PR( ),HER-2 (-),Ki-67>14%；ER（ )或PR( ),HER-2 ( );③HER-2陽性型：ER（-)、PR(-),HER-2 ( )；④Basal-like型：ER（-)、PR(-),HER-2 (-)。

58. 腋窩淋巴結陰性，HR陽性並正在接受TAM治療的早期乳腺癌患者，可採用21基因複發評分（RS）預測其複發危險度。

59. 21基因評分系統利用RT-PCR方法篩選出21個基因（16個腫瘤基因和5個參考基因），測定這些基因的表達後，將測定值轉換成1-100的分值，對患者的複發風險進行評分。

60. RS<18為低危組；18≤RS≤30為中危組；RS>30為高危組，從而判斷哪些患者需要接受TAM治療，而無需接受輔助化療，從而避免早期乳腺癌的過度治療。

61. 乳腺癌（I-III期）輔助化療原則：①腋窩淋巴結陽性；②腋窩淋巴結陰性但伴有高危複發危險因素（年齡<35歲、T≥2cm、分級II-III級、脈管癌栓、HER-2陽性、ER/PR陰性等）③沒有足夠的證據支持70歲以上患者接受化療，該部分患者需個體化輔助化療。

62. 赫賽汀輔助治療適用於HER-2陽性，浸潤癌部分最長徑大於1cm或腋窩淋巴結陽性的可手術患者。目前推薦赫賽汀輔助治療的期限為1年，並且可以同時進行輔助放療和內分泌治療。

63. 新輔助化療適應症：①臨床分期為IIIa（不包括T3N1M0）、IIIb、IIIc期；②臨床分期為IIa、IIb和IIIa（僅包括T3N1M0），除了腫瘤大小以外，符合保乳手術的其他標準。

64. HER-2過表達患者使用赫賽汀進行新輔助化療至少9周。

65. 基底細胞樣型乳腺癌的許多生物學特性與三陰性乳腺癌相似，但兩者之間存在某些基因表達譜和免疫表型上的差異，因此並不完全相同。

66. 1966年Jensen發現了雌激素受體（ER）;1977年FDA批准第一個ER拮抗劑他莫昔芬（TAM）上市，開創了乳腺癌內分泌治療的時代。

67. 絕經後受體陽性的患者，AI可以作為初始治療5年或在2-3年TAM後進行序貫治療，前瞻性研究中顯示兩種治療方式可獲得近似的臨床效果。AI治療的持續時間一般不超過5年。

68. 在TAM治療過程中，明確患者變成絕經後狀態，對於這部分患者目前尚沒有前瞻性研究數據指導此類患者的治療，可以考慮AI藥物的序貫治療或者後續強化治療。

69. 曲妥珠單抗（赫賽汀）是將人IgG1的穩定區和針對HER-2受體胞外區的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體。該葯與HER-2受體結合後干擾後者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統激活，從而抑制腫瘤細胞增殖。

70. 赫賽汀是第一個用於臨床的靶向藥物。

71. 基於NSABP B-31、NCCTG、N9831、HERA及BCIBG006的試驗結果，建議HER-2陽性患者的術後輔助使用含赫賽汀的聯合方案。

72. 三陰性乳腺癌（TNBC）定義為：腫瘤不表達ER、PR及HER，其在全部乳腺癌患者中發生率為12%-20%，其在形態學上具有高度異質性的腫瘤，以浸潤性導管癌為主，還包括一些特殊的組織學亞型，如化生性癌、髓樣癌、分泌型癌、腺樣囊性癌等。雖然從免疫表型上這些腫瘤均為TNBC，但是形態學及預後確有著非常大的差別。

73. 2011年，Lehmann等將TNBC進一步分為6個亞型：基底樣型1（BL1）、基底樣型2（BL2）、間充質型（M）、間充質幹細胞型（MSL）、免疫調節型（IM）和雄激素受體陽性型（LAR）。

74. TNBC目前治療儀化療為主，蒽環和紫杉類為基礎的方案用於早期TNBC的新輔助化療可取得30-40%的病理完全緩解（pCR）率，目前對於TNBC最佳的新輔助和輔助化療方案尚無定論，但劑量密集型的方案可能更有效。

75. 大約80%-90%的BRCA1相關性乳腺癌為TNBC，因此BRCA1缺陷型乳腺癌對於包括鉑類在內DNA交聯劑有高度敏感性。

76. CALGB40603和Geparsixto研究是兩個II期關於鉑類用於TNBC新輔助治療的代表性研究。結果顯示常規化療基礎上加用卡鉑可增加pCR率，但同時顯示，在原有方案基礎上，增加卡鉑會顯著增加毒性。目前對於TNBC的輔助和新輔助治療是否應該常規加入鉑類仍存爭議。（76-80摘自Nature 子刊Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease）

77. 局部複發乳腺癌的治療策略：①初次治療為保乳手術 放療，則複發後給予全乳切除 腋窩淋巴結清掃（如初次未行腋窩淋巴結清掃）；②初次治療為全乳切除 腋窩淋巴結清掃 放療，且針對局限性病灶的局部治療有治癒可能，可先行手術切除；③初次治療為全乳切除，但未行放療，且局部有治癒可能，先行手術切除 胸壁和鎖骨上淋巴結放療。上述局部治療結束後給予全身化療。

78. 對於ABC一般認為聯合化療優於單葯治療。聯合化療的有效率為45%-80%，其中CR率5%-25%，中位緩解期5-13個月，有效病例的中位生存期為15-33個月。

79. 輔助治療未使用蒽環類藥物者，複發轉移後可用蒽環類藥物；蒽環類藥物治療失敗後可考慮使用紫杉類藥物；若兩者均失敗者，可考慮使用卡培他濱等藥物。

80. 晚期或局部複發乳腺癌最佳化療期限不清楚，一般認為最長期限以6個月為最佳。目前有兩種治療策略：①在化療取得CR或PR後，再化療1-2個周期後停用。當腫瘤進展時，再考慮下一療程化療；②化療取得CR或PR後，內分泌治療維持。

81. ABC耐葯後治療非常困難。如果輔助治療或一線治療後1年以上出現複發或轉移，解救方案仍可考慮原方案；如果在治療過程中很快進展，則應考慮更換方案。

82. 傳統內分泌治療一、二、三線方案是TAM，孕激素和AI。由於近年來的臨床試驗結果公布和TAM廣泛用於術後輔助治療，傳統用法已經改變。AI已經替代TAM成為絕經後MBC的一線治療。

83. 晚期乳腺癌的研究中發現：①ER /PR 的患者內分泌治療有效率達80%；②ER-/PR 的患者內分泌治療有效率40%-45%；③ER /PR-的患者內分泌治療有效率25%-30%；④ER-/PR-的患者內分泌治療有效率<10%。即使少於1%的腫瘤細胞表達ER或PR仍可以從內分泌治療中獲益。

84. 乳腺癌常用內分泌藥物：①雌激素受體拮抗劑；②芳香化酶抑製劑（AIs）；③雌激素受體調節劑(SERMs)；④雌激素受體毀滅劑(SERD)；⑤促黃體生成素釋放激素拮抗劑(LH-Rha)。

85. 雌激素受體調節劑：三苯氧胺、托瑞米芬，為非甾體類抗雌激素受體類似物，抗腫瘤機制尚不清楚。機制可能是與E2競爭胞內雌激素受體，與其形成穩定的複合物並運於核內，使胞內雌激素受體耗竭，阻斷E2體內吸收，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌生長。

86. 芳香化酶抑製劑（AIs）：第一代AI（氨魯米特），因能非選擇性抑製糖皮質激素、鹽皮質激素和甲狀腺素的合成，導致眩暈、共濟失調等副作用，目前基本淘汰；第二代AI（福美坦）副作用小，療效不如TMA；第三代AI分為可逆性非甾體類AI（來曲唑、阿那曲唑）和不可逆性的甾體類AI。

87. 雌激素受體調節劑（SERMs）：雷洛昔芬是非甾體類選擇性雌激素受體調節劑，對雌激素受體具有雙向調節作用。其作用取決於雌激素受體的不同結構。2006年美國NCI證明雷洛昔芬能夠降低絕經後女性乳腺癌風險。

88. 雌激素受體毀滅劑（SERD）:氟維司群通過下調和降解雌激素受體來調節雌激素受體在乳腺癌中的作用。2007年美國批准其用於HR 絕經後晚期乳腺癌的二線治療。目前眾多試驗證實氟維司群500mg療效優於250mg。

89. 促黃體生成素釋放激素拮抗劑(LH-Rha)：戈舍瑞林（諾雷得）、亮丙瑞林（抑那通）、曲普瑞林。通過抑制垂體促黃體生成素的合成，從而引起血清睾酮和女性E2的下降，停葯後抑制作用可逆。主要用於HR 絕經前或圍絕經期的乳腺癌治療。

90. 絕經診斷：①年齡>60歲；②年齡<60歲，在未接受化療，TAM，托瑞米芬或卵巢功能抑制的情況下停經時間≥12個月，血清FSH和E2水平達到絕經水平；③接受過雙側卵巢切除術；④患者正在服用TAM，托瑞米芬且年齡<60歲，但血清FSH和E2水平達到絕經水平。以上符合任何一條便可診斷為停經。

91. 根據乳腺癌細胞激素受體的表達及對內分泌治療的反應，分為：①內分泌治療反應型；②內分泌治療反應不確定型（該部分患者往往需要化療，然後①和②沒有確切的判定標準。）③內分泌治療無反應型。

92. 乳腺癌術後輔助化療的獲益可能是由於化療引起的卵巢功能抑制，而不是化療藥物直接的細胞毒作用。

93. 激素受體陽性絕經前乳腺癌術後患者行5年三苯氧胺治療是標準治療。該治療地位的確立源於MATO、NSABP和蘇格蘭研究計劃（Scotish Trials）等大型隨機臨床試驗,並且在蘇格蘭研究中發現延長三苯氧胺治療會增加子宮內膜癌的風險。

94. 2013年StGallen會議報道ATLAS試驗（Adjuvant Tamoxifen：Longer Against shorter ，ATLAS）結果顯示：10年的TAM治療延長高危乳腺癌患者的DFS。關於TAM治療結束後延長多長時間能夠獲益更大的ATTOM試驗正在進行中。

95. 第3代AI代替TAM的試驗是ATAC（Arimidex，Tamoxifen，Along or inCombination）。對於絕經後受體陽性的早期乳腺癌患者，阿那曲唑單要較TAM明顯明顯降低對策乳腺癌和遠處轉移的發生率，並且通過10年的隨訪，阿那曲唑在DFS、RFS及無遠處轉移生存率方面均優於TAM，但OS未見明顯差異。ATAC亦發現阿那曲唑 TAM療效並不優於單葯TAM。2005年該葯經FDA獲批。

96. BIG-198試驗比較入組8028例絕經後激素受體陽性的乳腺癌患者，比較5年TAM單葯、5年來曲唑單葯、2年TAM→3年來曲唑，2年來曲唑→3年TAM。試驗結果與ATAC結果類似，OS間無明顯差異。基於此FDA批准來曲唑上市。

97. MA.17試驗是評價5年TAM治療結束後接受來曲唑和安慰劑治療，結果顯示序貫來曲唑組的患者顯著改善DFS和無遠處轉移生存率，但兩者OS無明顯差異。淋巴結陽性的患者延長用藥能夠改善總生存，風險比0.61（P=0.04）。給予MA.17的研究結果，FDA批准來曲唑作為5年TAM輔助內分泌治療後延期藥物。

98. 關於AI在絕經後早期乳腺癌的輔助治療中作為初始治療、序貫治療，哪種方式最好仍不清楚，用藥時間多長、如何與化療聯合療效最佳，也無定論。

99. AI可能引起良性卵巢病變，並且不足以抑制功能正常的卵巢合成雌激素，因此絕經前的乳腺癌患者不推薦使用AI。