2009年高血壓診療新進展（2） - 胡衛民的博客 - 精英博客

06-21

2009年高血壓診療新進展（2）2009高血壓領域在過去的一年中有了重大的進展，一系列備受關注，里程碑式的臨床試驗此起彼伏，這將賦予我們更多啟迪，給臨床降壓治療提供更多循證醫學證據。新療法和新目標　　雖然目前已有很多治療高血壓的有效藥物，但尚不可能解決所有的問題，因此必須留意藥品市場上的新一類降壓藥。

1 、直接腎素抑製劑　　自從1977年第一種ACEI——卡托普利和1988年第一種ARB——氯沙坦被開發並用於臨床至今，腎素系統已經成為了高血壓治療中的特異性靶點。腎素是一種含有340個氨基酸殘基的蛋白降解酶,抑制其活性可以使體內AngI、Ⅱ的含量下降,引起血管舒張,血壓下降。早期的腎素抑製劑是一類肽類化合物,如依那克林、雷米克林,口服生物利用度不高。近年來研究者致力於開發選擇性高、口服有效的非肽類腎素抑製劑如Aliskiren、A-74273和CI992等。Aliskiren作用點是減低血漿腎素活性，阻止腎素在血管緊張素Ⅱ合成中的作用，降壓效果比較肯定。目前ACEI和ARB及利尿劑等降壓藥均升高血漿腎素活性，只有Aliskiren使血漿腎素活性降低。研究證明第一個被美國FDA批准上市的腎素抑製劑Aliskiren與利尿劑、ACEI、ARB同時給葯時能夠抵消後三者引起的腎素活性升高作用並呈現出顯著的協同降壓作用，Aliskiren單獨或與上述藥物聯合使用，具有良好的耐受性和顯著的抗高血壓作用。2008年公布的ALLAY研究是在8個國家77個中心進行的，研究結果顯示直接腎素抑製劑Aliskiren降低左室肥厚與氯沙坦療效相似，Aliskiren單獨或與氯沙坦聯合使用，都有較好的耐受性，兩組不良事件發生率都較低，且兩組間無顯著性差異，單用或聯用沒有高血鉀症或腎功能下降等不良反應發生。Dr.Scott Solomon指出，其他近期有關的研究顯示，Aliskiren用於糖尿病可以降低蛋白尿，改善心衰患者心功能指標。這些數據顯示在降壓之外，Aliskiren對於靶器官保護也有效。該葯近期也將在我國上市。第二代腎素抑製劑也正在研究中，Speedel藥廠研究一個腎素抑製劑SP600系列，該葯生物利用度大、半衰期長、組織分布好，24小時降壓對動物腎功能及存活率都有提高。

2 、高血壓疫苗　　近年來人們正在探索中的高血壓疫苗是高血壓治療領域的重要發展方向之一。Bachmann等針對血管緊張素Ⅱ研發的治療性疫苗CYT006-AngQ6，在72例輕度至中度的高血壓患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、兩種劑量的CYT006-AngQ6序貫研究初步顯示，CYT006-AngQ6可誘導產生持久的抗體反應，清除半衰期約為4個月，用300μgCYT006-AngQ6進行治療可顯著降低日間動態血壓，尤其顯著降低清晨血壓；且治療安全性、耐受性良好。還有血管緊張素的免疫治療疫苗PMD-3117正在研究中。2008美國高血壓年會上，Joel Neutel醫生對同時阻斷內皮素和血管緊張素受體的雙重阻滯劑PS433540的階段性研究做了總結,初步結果令人振奮，此葯不僅具有理想的降壓效果，而且具有良好的安全性和耐受性，且不良反應發生率與安慰劑相當，即使在高劑量（500mg）時也未出現類似既往報道的內皮素受體拮抗劑導致的較多的水腫和肝損害。最近，還有一些高血壓治療方面新的探索，如ACE和肽鏈內切酶雙重抑製劑AVE7688;內皮素轉換酶和中性肽鏈內切酶雙重抑製劑Daglutril；選擇性內皮素受體A阻滯劑Darusentan。此外，根據ACEI的降壓機制除了抑制AngⅡ生成外，還可通過抑制緩激肽降解，通過緩激肽促進血管細胞釋放ON，因此有學者試圖把釋放ON的化學結構基因與ACEI結合生成一種新的化合物。如改變依那普利的化學結構，加入釋放ON基團，形成新的強有力的擴血管作用的NCX899等。

3、針灸治療高血壓　　很多人認為中國古代醫學發明的針灸能有效治療高血壓。最近針對這一想法進行了一系列的試驗。在針灸治療高血壓試驗的隨機雙盲平行對比前瞻性研究中，把192位停葯三周的高血壓病人分成每周治療兩次的正常針灸組和有創假針灸組進行6周對比。研究發現正常針灸組與假針灸組對比沒有明顯改善。另一份研究對160位接受或沒接受降壓治療的1～2級高血壓患者進行單盲隨機對比試驗。受試者在6周里分別接受正常降壓針灸治療或假針灸治療22次。研究中用動態血壓計記錄下血壓的變化。研究發現經6周治療後正常針灸組的動態收縮壓比假針灸組明顯降低6mm Hg。然而，血壓在接下來的12周內恢復到原來水平。由此而知，針灸能起到一定的降壓效果，但不是對於所有病人都能起效而且療效維持時間不長，因此必須連續治療（每周2～3次）。針灸對於一些長期服藥的病人來說是很好的選擇，但長期的效果是未知的，仍有待進一步觀察。而且接受針灸後如疾病複發治療相當耗資和耗時。

4 、可溶性鳥苷酸環化酶激活劑　　激活可溶性鳥苷酸環化酶可增加靶器官的環鳥苷酸水平，從而起到擴張血管和抗增殖的效應，這種效應為治療高血壓的新葯開發提供了模板。最近一份報告指出BAY41-2272,一種新型的口服可溶性鳥苷酸環化酶激活劑，可以使血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓小鼠的血壓降低，對心肌肥大有抑制作用。由此推測這種降壓藥不但可以減少大動脈硬化，而且相對於肱動脈壓來說，對中心動脈收縮壓的降壓效果更加明顯。對於這種降壓藥唯一潛在的問題是激活可溶性鳥苷酸環化酶會對血小板聚集產生抑制作用，從而延長了止血的時間。雖然這對於某些病人來說是有利的，但在試驗的第二和第三階段必須評估可溶性鳥苷酸環化酶激活劑對出血併發症的作用。總的來說，這是一種新的治療方法，並且有可能成為患收縮性高血壓的老年患者和動脈硬化的糖尿病患者的有效降壓藥。

血管壁：研究新靶點1 、晚期糖基化交聯產物裂解劑　　衰老和疾病引起的大動脈硬化與脈壓變寬和肱動脈收縮壓增加有相關性，同時也與中心動脈壓相關。衰老會引起血管壁硬化的主要機制是晚期糖基化終產物在血管內的積累。晚期糖基化終產物與血管壁膠原發生異常交聯，降低血管順應性，從而加劇了動脈硬化。同時晚期糖基化終產物會滅活一氧化氮，損害內皮細胞功能，造成動脈硬化。因此把晚期糖基化終產物作為研究靶點並減少其在血管壁內的含量是非常必要的。晚期糖基化交聯產物裂解劑，如alagebrium chloride，可以改善老年動物模型和老年收縮性高血壓病人的動脈硬化。雖然臨床試驗顯示alagebrium對收縮性高血壓的降壓效果不佳，但這並不影響它對內皮細胞功能，動脈硬化，中心動脈壓和血液動力學的作用，而且這將會是研究的主要方向。最近一份報告也支持這一觀點。報告中對13位成年患者（平均年齡65歲）進行臨床研究，這些患者口服alagebrium每日兩次，一共八周。研究顯示雖然肱動脈壓輕微下降，但內皮細胞功能（通過評估血流介導性舒張功能），中心動脈壓和血液動力變化得到了明顯改善。由於現今仍有不少人堅持肱動脈壓是評估降壓藥效的唯一標準，這種療法因對改善肱動脈壓效果不明顯而受到了質疑。當然，如果現在就放棄通過直接改善主動脈功能來降低心血管危險性還為時過早，並且會阻礙新降壓藥的開發。 2 、馬凡氏綜合征——血管壁治療的成功案例　　馬凡氏綜合征常合併退行性主動脈瓣病變，是一種單基因常染色體顯性遺傳性結締組織病，微纖維蛋白-1（FBN1）基因突變是其致病原因。馬凡氏綜合征患者會出現進行性的動脈硬化、擴張和破裂。最近研究指出可用β受體阻滯劑治療馬凡氏綜合征中出現的高血壓，因為β受體阻滯劑可以降低主動脈根△P/△T比值。然而這份研究是從對32位病人的臨床試驗數據中得到的。最近一份研究指出腎素—血管緊張素系統對馬凡氏綜合征中血管壁病變的作用是通過包括轉化生長因子β等機制來完成的。研究中假設微纖維蛋白-1在正常情況下可以抑制轉化生長因子β，但是當發生基因突變時微纖維蛋白-1減少會激活轉化生長因子β。在模仿馬凡氏綜合征製造的微纖維蛋白-1基因突變小鼠模型中發現，ARB（氯沙坦）與β受體阻滯劑（普萘洛爾）相比更能防止主動脈根擴張——而且，氯沙坦組小鼠的主動脈與野生對照組的沒有差別。在研究β受體阻滯劑治療的基礎上，進一步對馬凡氏綜合征病人進行雙盲，安慰劑對照試驗，經24周後評估ACEI對主動脈硬化和主動脈根直徑的作用。研究發現ACEI不但可以減少主動脈硬化和主動脈根直徑，同時還能降低轉化生長因子β活性。另有一項正在進行的研究是針對馬凡氏綜合征的年輕患者進行為期三年多的臨床試驗，比較β受體阻滯劑（阿替洛爾）和ARB（氯沙坦）對主動脈根部直徑的影響。無論試驗結果如何，這些研究都很有價值，位於轉化科學研究的前列。 3、改善血壓控制的有效方法　　除了單一藥物治療之外，最近研究指出可以研製含有低劑量多種降壓藥的複合藥丸治療高血壓。在為期四周的平行組設計試驗中比較了含量是四種降壓藥（氨氯地平，阿替洛爾，苄氟噻嗪和卡托普利）正常劑量的四分之一的膠囊和單一治療中正常劑量的降壓藥的降壓效果。研究發現聯合組中平均降壓19mm Hg, 而單一組的降壓範圍從6到11mmHg,聯合組的降壓效果更明顯。這次試驗證實了聯合用藥可以增強降壓效果，減少異常的血壓反應。目前仍需要長期觀察聯合用藥的耐受性，並選出最佳的用藥組合。用單一的複合降壓藥丸去改善血壓的想法是實用且重要的。

　　另一種長期控制血壓的有效方法是鼓勵病人持續接受治療！最近一份研究評估了全面藥物護理計劃對堅持用藥和控制血壓及低密度脂蛋白膽固醇的影響。全面藥物護理計劃包括三部分：個人醫學教育，繼續接受藥物治療（隨身攜帶藥物輕便包裝）和定時到診所就診。與一般的護理相比，全面藥物護理計劃能有效的保證持久用藥和控制收縮壓。然而這種對用藥方式的干預需時較長，因此要對這種干預進行成本-效果分析。

4、他汀類藥物是否可以降低血壓　　他汀類藥物可以有效降低高血壓病人患缺血性卒中和心臟病的危險性。這就引起了人們的思考，他汀類藥物是否通過降低血壓來達到這些療效的呢？這個問題在一個全面的薈萃分析中找到了答案。分析中對接受他汀藥物治療的828位病人進行20次臨床試驗，記錄下血壓的變化，試驗中仍保留同步降壓治療（如有接受治療者）。試驗顯示，他汀類藥物能在一定程度上減低收縮壓（-1.9mmHg），但對舒張壓的作用不明顯（-0.9mm Hg）。他汀類藥物對基礎血壓升高的患者作用最明顯。血壓對他汀類藥物的反應不受年齡，血清膽固醇水平和試驗時間影響。動脈功能評估將會指出是否他汀類藥物對中心動脈壓的降壓效果比對肱動脈的效果更好。高血壓治療指南　　隨著眾多臨床研究結果的發表,高血壓相關指南也根據循證研究結果不斷推陳出新,為臨床實踐提供了更好的指導。2008年4月美國心臟學會（AHA）首先在網上隨後在《Hypertension》雜誌上發表了《頑固性高血壓診療科學聲明》。該聲明認為雖然確切患病率尚不清楚，但臨床試驗的數據顯示頑固性高血壓並不少見，約佔參與臨床研究的高血壓患者的20%～30%。頑固性高血壓的診療已成為臨床醫生所面臨的一個常見和重要的問題。該聲明指出：非藥物治療包括減輕體重、限鹽、減少酒精攝入、增加體育鍛煉、高纖維低脂飲食等；繼發性高血壓治療雖然相關臨床研究結果不一致,但持續氣道正壓通氣通過治療阻塞性睡眠呼吸暫停,可能改善患者的血壓控制情況,對於重度睡眠呼吸暫停和已接受降壓治療的患者作用尤為突出。在絕大多數情況下血管成形術可改善腎動脈纖維肌性狹窄所致高血壓,但治療後再狹窄發生率較高(20%)；藥物治療建議頑固性高血壓患者接受有效的多葯聯合治療,但患者治療依從性會隨藥物數量、治療劑量及費用的增加而下降。因此,應儘可能簡化方案,採用每天1次的長效複合製劑為佳。動態血壓監測研究提示,睡前服用至少1種降壓藥物可使24小時血壓水平得到較好控制,並可降低夜間收縮壓及舒張壓。2008年7月美國心臟學會/心血管疾病預防護士學會/美國高血壓學會(AHA/ASH/PCNA)在《Hypertension》雜誌上發表了《呼籲積極應用HBPM的科學聲明》。該聲明指出：應用示波法血壓計(多為電子血壓計)進行家庭血壓監測(HBPM)是一項準確、可行、簡便、價廉的方法；HBPM可避免傳統醫院診室血壓測量的不足之處,可降低白大衣高血壓發生率,可重複性比診室血壓好,與靶器官損害相關性更強,對心血管危險的預測價值優於診室血壓；對於高血壓前期患者,HBPM有助於發現隱蔽性高血壓。老年人血壓波動及白大衣效應更明顯,因此可從HBPM中獲益；推薦應用HBPM評估任何類型降壓治療的療效,此方法有利於提高患者的治療依從性。2008年9月美國高血壓學會（ASH）在《J Clin Hypertens》雜誌上發表了《糖尿病患者降壓治療意見書》。該意見書認為：糖尿病患者降壓治療目標應<130/80mmHg；對於伴有高血壓的糖尿病患者,除降糖與降壓治療外,還應全面控制各種心血管危險因素,包括改善生活方式與降脂治療；糖尿病患者降壓治療應選擇對糖代謝無不良影響的ACEI或ARB。但對於收縮壓超過目標值20mmHg以上者,單用ACEI或ARB常不能使血壓達標,故起始治療通常需要聯合應用CCB或噻嗪類利尿劑；若患者血壓仍未達標,可考慮應用其他降壓藥物(如β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑),血壓仍不能達標者應轉診至高血壓專門治療機構。