詳解β－內醯胺類抗生素和β－內醯胺酶抑製劑

一、β－內醯胺類抗生素

β－內醯胺類抗生素系指化學結構式中具有β－ 內醯胺環的一大類抗生素，包括青黴素類、頭孢菌素類、頭黴素類、單環內醯胺類及其他典型β－內醯胺類抗生素。此類抗生素具有抗菌活性強、毒性低、臨床療效好的優點。側鏈的改變形成許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學特性的抗生素。

（一） 青黴素類抗生素

青黴素類抗生素是一類重要的β－內醯胺類抗生素。這類抗生素可由發酵液提取或半合成製成。臨床常用的青黴素有以下幾類：

1．青黴素

（青黴素G ，penicillin G亦稱苄青黴素benzylpenicilli）。

2．苯氧青黴系（phenoxy lpenicillins）

包括青黴素V （penicillinV ，phenoxymethylpencillin）、非奈西林（phonethicillin ，phenoxyethylpenicillin）、芬貝西林（phenbenicillin ，phenoxybenzylpenicillin）、丙匹西林（propicillin，phenoxypropy，lpenicillin）等。本組青黴素不宜用於嚴重感染。

3．耐酶青黴素

耐酶青黴素經半合成製取，具有抵抗金黃色葡萄球菌β－ 內醯胺的能力， 常用的青黴素有甲氨西林（methicillin）、苯唑西林（oxacillin）、鄰氯青黴素（cloxacillin） （鄰氯青黴素又稱氯唑青黴素鈉，氯唑西林鈉），另外還有雙氯青黴素， 乙氯青黴素等。本類青黴素應限用於治療產青黴素酶的金葡菌和凝固酶陰性的葡萄球菌感染，包括敗血症，心內膜炎，肺炎等，也可作為術後預防葡萄球菌感染用。

4．廣譜青黴素

廣譜青黴素包括：氨苄西林（ampicillin 安比西林）、匹氨西林（pivampicillin）、美坦西林（metampicillin）、酞氨西林（talam picillin）、巴氨西林（baca mpicillin ）、海他西林（hlacillin）。

5．抗假單胞菌青黴素

此類青黴素除對假單胞菌有明顯的抗菌作用外，對大多數革蘭陰性菌和陽性菌也有良好作用，由半合成製取。如①羧苄西林（carbenicillin ）本品與青黴素結合蛋白3（PBP3）有高度親和力，對PBP2 和PBP7有中度親和力，僅高濃度才對PBP1 有作用。②替苄西林（ticarcillin），本品的抗菌活性較羧苄西林強2 ～4 倍。③羧苄西林酯化物：這類抗生素包括卡茚西林（carindacillin）和卡非西林（carfecilllin），為羧苄西林的兩個酯化物。口服後可吸收，在體內水解為羧苄西林。我國現無此類產品供應。④磺苄西林：其抗菌譜與羧苄西林相似，活性略強。⑤森西林（suncillin）：抗菌譜與羧苄西林相同。⑥呋苄西林（furbencillin）：為氨苄青黴素的脲基衍生物，有較強的抗菌活性。國內亦無此產品。⑦苯咪唑類青黴素：本類青黴素包括阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezelocillin），皆為脲基青黴素。⑧哌拉西林（piperacillin）：抗菌作用較強，為半合成的氨脲苄類抗假單胞菌青黴素。⑨阿帕西林（apalcillin）其抗菌活性較羧苄西林強35倍，與慶大黴素相似。除產青黴素酶的金葡菌外，本品對革蘭陽性球菌亦有較強的抗菌活性。

6．氨基酸型青黴素

阿撲西林（aspoxcillin，TA －058）是由日本田邊製藥公司開發的世界上第一個注射用氨基酸型半和成青黴素。本品與氨基糖苷類抗生素有協同作用。

7．主要作用於革蘭陰性菌的青黴素

（1） 美西林（mecillinam ，amidinocillin）是6 位側鏈多米基（amidinogroup）的半和成青黴素。美西林與頭孢孟多或磷黴素聯合，對鼠傷寒桿菌的作用增強，顯示協同作用。

（2） 匹美西林（pivmencillin） 為美西林雙酯化物，口服後吸收良好，並在體內迅速水解為具有抗菌作用的美西林，其抗菌作用與美西林相同。單獨應用美西林或匹美西林效果不理想，應注意與其他抗生素聯合應用。

（3） 替莫西林（temocillin）：其商品名為Temopen，為半合成青黴素，對許多β－內醯胺酶有高度穩定性為本品特點之一，僅個別類桿菌屬和黃桿菌屬產生的酶可水解本品。

（4） 福米西林（fomidacillin） 是正在開發研究的新青黴素。其應用價值有待臨床研究的結果。

8．氨苄西林同類品

（1） 阿莫西林（amoxicillin） 本品的抗菌譜及對絕大多數細菌的體外抗菌活性與氨苄西林相同，但殺菌作用較氨苄西林強而迅速。

（2） 依匹西林（epicillin） 抗菌作用與氨苄西林相似，我國無此產品供應。

（3） 環已西林（cyclacillin） 臨床治療有效率和細菌清除率與氨苄西林無明顯差別，但不良反應發生率低，我國無此產品。

（二） 頭孢菌素（cephlosporins）

頭孢菌素是以冠頭孢菌作為原料，經半合成改造其側鏈而得到的一類抗生素，常用的有約40 種。頭孢菌素具有抗菌作用強、耐青黴素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青黴素類少見等優點。按其製成年代的先後、抗菌譜、對β－內醯胺酶的穩定性以及對革蘭陰性桿菌抗菌活性的不同，目前將頭孢菌素分為4 代。

1．第一代頭孢菌素

是20 世紀60 年代初開始上市的。雖對青黴素酶穩定，但仍可為許多革蘭陰性菌產生的β－內醯胺酶所水解。不同的頭孢菌素有各自的抗菌特點，如頭孢噻吩對陽性球菌的作用較優。因此主要用於產青黴素酶金葡菌，還用於革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性桿菌感染。

（1） 頭孢噻吩（cefalothin）：具有廣泛抗菌作用，對革蘭陽性菌活性較強，對革蘭陰性菌活性相對較差。本品為頭孢菌素中對葡萄球菌產生的青黴素酶最穩定者。

（2） 頭孢噻啶（cefaloridin）：其抗菌作用與頭孢噻吩相似而抗菌作用更強，本品對金葡菌所產的青黴素酶的穩定性較差，抗菌活性受菌種接種量的影響較大。本品有腎毒性，現已少用。

（3） 頭孢唑林（cefazolin sodium）：又稱先鋒Ⅴ，為半合成的第一代頭孢菌素，本品的特點是對革蘭陰性菌的作用較強，對葡萄球菌的β－內醯胺酶耐抗性較弱。

（4） 頭孢拉定（cefradine）：又名頭孢環已烯、先鋒Ⅵ、頭孢雷定），為第一代頭他菌素，其遊離酸可供口服與注射，注射劑有兩種： 一種是遊離酸與無水碳酸鈉的混合物；另一種是遊離酸與精氨酸的混合物。抗菌作用與頭孢氨苄相似。

（5） 頭孢硫脒（cefathiamidine 又稱先鋒黴素18）： 由我國研製成功並首先進行臨床研究和應用。本品為殺菌劑，主要作用於細菌的中隔細胞壁，本品的特點是對腸球菌的作用較好，對金黃色葡萄球菌的作用與頭孢噻吩相仿。

（6） 其他第一代頭孢菌素：還有幾個品種僅在少數幾個國家應用，未進入我國。如頭孢匹林（cephapirin）、頭孢乙腈（cefacetrile）、頭孢替唑（ceftezole）、頭孢氮氟（cefazaflur）、頭孢西酮（cefazeclo me）。

2．第一代頭孢菌素的代謝及口服第一代頭孢菌素

（I） 在體內代謝（發生去乙醯化作用者）：① 頭孢噻吩（cephalothin）原名先鋒黴素Ⅰ或頭孢菌素Ⅰ；② 頭孢吡硫（cephapirin） 原名頭孢匹林或頭孢菌累Ⅷ；③ 頭孢乙腈（cephacetrile） 原頭孢賽曲。

（2） 在體內不被代謝，經注射途徑給葯者：頭孢噻啶（cephaloridine ，頭孢菌素Ⅱ）、頭孢唑啉（cefazolin ，先鋒Ⅴ）、頭孢去甲唑啉（ceftezole）、頭孢氨甲苯唑（ceforanide）、頭孢噻乙胺唑（cefotiam ）。

（3） 口服吸收的第一代頭孢菌索：頭孢氨苄（cefhalexin） 原名頭孢力新或頭孢菌素Ⅳ）、頭孢環已烯（cephradine，原名頭孢雷定）、頭孢氯氨苄（cefaclor ，頭孢克羅、頭孢克洛C CLO R）、頭孢羥氨唑（cefatrizine）、頭孢羥氨苄（cefadroxil）、頭孢環烯氨（cefroxdine）。

3．第二代頭孢菌素

第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陽性菌的作用較優異，其對多數β－內醯胺酶較穩定，主要表現在：

（1） 抗酶性能強：一些革蘭陰性菌（如大腸桿菌、奇異變形桿菌等） 易對第一代頭孢菌素耐葯。第二代頭孢對這些耐葯株可有效。

（2） 抗菌譜廣：第二代頭孢菌素較第一代有所擴大，對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分枸櫞酸桿菌、部分腸桿菌均有抗菌作用。

第二代頭孢菌素對假單胞菌（如銅綠色假單胞菌）、不動桿菌、沙雷桿菌、糞鏈球菌等無效，臨床常用的二代頭孢菌素有：頭孢呋新（cefuroxime ：又稱頭孢呋肟ZIN A C EF和西力欣）、頭孢孟多（cefamandole ，頭孢羥唑）、頭孢尼西（cefonicid）、頭孢雷特（ceforanide亦有稱其為第一代頭孢菌素）。

第二代口服頭孢菌素：頭孢呋辛酯（cefuroxime Axetil）、頭孢丙烯（cefprozil）、頭孢替安酯（cefotian hexetil）。

4．第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素對多種β－內醯胺酶穩定，對革蘭陰性菌的抗菌活性強，部分品種對銅綠色假單胞菌有良好作用，優於第二代頭孢菌素，主要表現在：

（1） 菌譜擴大：第三代頭孢菌素的抗菌譜比第二代頭孢菌素又有所擴大，對銅綠色假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌屬、消化球菌以及部分脆弱類桿菌有效（不同品種藥物的抗菌效能不同）。對於糞鏈球菌、艱難梭菌等無效。

（2） 耐酶性能強：對第一代或第二代頭孢菌素耐葯的一些革蘭陰性菌株，第三代頭孢菌素常可有效。第三代頭孢菌素對於陽性球菌的作用弱，不能控制金黃色葡萄球菌的感染。

臨床常用的第三代頭孢菌素有：頭孢噻肟（cefotaxime sodiu m）、頭孢氨噻肟（LA FORA 商品名為凱福隆）、頭孢唑肟（cefmenoxime又稱頭孢胺噻肟唑、頭孢去甲噻肟）、頭孢三嗪噻肟（ceftriaxone sodiu m 或稱頭孢三嗪rocephin 、頭孢曲松鈉，商品名為羅氏芬）、頭孢哌酮鈉（cefoperazonesodiu m ，頭孢氧哌唑、先鋒必cefobid）、頭孢地秦（cefodizime商品名莫敵）、頭孢磺吡苄（cefsulodin 又名頭孢磺啶）、頭孢噻甲羧肟（ceftazidime 頭孢羧甲噻肟、頭孢他啶、商品名為復達欣fortum ，凱福定）、頭孢咪唑（cefpimizole）、頭孢甲肟（cefmenoxime 倍司特克bsetcall）、頭孢匹胺（cefpiranide）、頭孢克肟（cefixime 世伏索FK027cefspan）。

口服的第三代頭孢菌素有：頭孢克肟（cefixime）、頭孢特倫酯（cefteram pivoxil）、頭孢美他酯（cefefamet pivoxil）、頭孢茚烯（ceftibuten）、頭孢地尼（cefdinir）、頭孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）和頭孢地侖酯（cefdiorenpivoxil）。

5．第四代頭孢菌素

第四代頭孢菌素與常用的三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣， 對革蘭陰性菌作用增強，包括多數耐氨基糖苷類或第三代頭孢菌素菌株均有效。其與β－內醯胺酶的親和力更低，對某些染色體介導β－內醯胺酶較第三代頭孢菌素更穩定，對細菌細胞膜的穿透性更強。臨床常用的四代頭孢菌素有：頭孢吡肟（cefepime 商品名為馬斯平maxipime）、頭孢匹羅（cefpirome）、頭孢克定（cefclidin）。

（三） 頭黴素類抗生素（cephamycins）

頭黴素類抗生素是由鏈黴菌獲得的β－內醯胺類抗生素，具有頭孢菌素的母核，有A、B 和C3 種型，以頭霉索C 的抗菌作用最強。頭黴素C 抗菌譜廣，對革蘭陰性菌的活性強，本葯的耐革蘭陰性β－內醯胺酶的性能強。頭孢西丁的抗菌譜與第二代頭孢菌素相似，其他幾種則與第三代頭孢菌素相近。本類藥物對厭氧菌的活性強。臨床常用的頭黴素有：頭孢西丁（cefoxtin 噻吩甲氧頭孢菌素、甲氧頭孢菌素）、頭孢美唑（cefmetazle先鋒美他醇cefmetazon）、頭孢替坦（cefotetan）、頭孢拉宗鈉（cefbuperazone sodiu m）。

（四） 氧頭孢類抗生素（oxacephems）

氧頭孢菌素的結構與頭孢菌素類似， 為半合成氧頭孢烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對革蘭陰性菌活性強、能耐受β－內醯胺酶等特點。對厭氧菌感染療效好，其抗菌效果與第三代頭孢菌素（如頭孢噻肟鈉）相似，臨床常用的氧頭孢烯類抗生素有：拉氧頭孢鈉（latamoxef sodium 羥羧氧醯胺菌素、拉他頭孢moxalactam ，shiomarin）、氟氧頭孢鈉（flomoxef sodium ）。

（五） 單環β－內醯胺類抗生素（monobactams）

單環β－內醯胺類抗生素主要用於革蘭陰性菌引起的感染，對產青黴素酶和不產青黴素酶的金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、A 族溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞腸球菌全部耐葯，對多質粒介導和染色體介導的β－內醯胺酶敏感但對超廣譜β－內醯胺酶（ESBLS）耐葯，此類葯對不動桿菌，假單胞菌，軍團菌屬，產鹼桿菌屬和各種厭氧菌的敏感活性差，甚至完全耐葯，臨床常用的單環β－內醯胺酶類抗菌素有：氨曲南（aztreonam菌克單，噻肟單醯胺菌素，azactam）、苄蘆莫南（caru mona m）。

（六） 碳青黴烯類及青黴烯類抗生素（carbopnemand hydropenem）

1．碳青黴烯類抗生素

碳青黴烯類抗菌素為一組新型的β－內醯胺抗菌素，其抗菌譜廣，對革蘭陽性菌和陰性菌，需氧菌和厭氧菌均有較強的抗菌活性，對β－內醯胺酶穩定。特別是對質粒介導的超廣譜β－內醯胺酶有較強的敏感性，與其他β－內醯胺酶類抗菌素無交叉耐藥性。與氨基糖苷類抗菌素有協同作用，而亞胺培南則與其他β－內醯胺酶類抗生素產生拮抗作用。對細菌產生β－內醯胺酶有誘導作用，但其抗菌活性不受影響。碳青黴烯類抗生素分子構型小，可以與青黴素結合蛋白（PBPS）緊密結合而產生極強的抗菌活性，本類抗生素對細菌產生的β－內醯胺酶有誘導作用，但其抗菌活性不受影響。其主要缺點有：①在體內易受腎去氫酞酶（D H P －Ⅰ）水解滅活，需與該酶抑製劑合用。②半衰期短。抗菌素有：硫酶素（thienamycin）、亞胺硫黴素（imipenem 商品名泰能，是亞胺培南與等量腎去氫酞抑製劑西司他丁cilastatin 的混合物）、帕尼培南（panipenen 帕尼培南與倍他未隆betamipron 等量混合的商品名為克倍寧carbenin）、美洛培南（meropenem ）美洛培南對人類腎去氫肽酶———Ⅰ穩定，因而不需要與酶抑製劑合用。

2．青黴烯類抗生素

青酶烯類抗生素與碳青黴烯類抗生素相似，抗菌譜廣，抗菌活性強，但化學性質不如後者穩定，且在體內易代謝產生低分子硫化物，有惡臭難以向推廣臨床應用。Fropenem （SY －5555 ，Sun －5555）是一個具有廣譜抗菌活性、安全性高、腎毒性及中樞神經毒性低的口服抗生素，本品對金黃色葡萄球菌的PBP1 、PBP2 、P BP3 、大腸桿菌的PBP2 有強親和力。

二、β－內醯胺酶抑製劑

β－內醯胺酶抑製劑（β－lactaseinhibitors）是一類新的β－內醯胺類抗生素。質粒傳遞產生β－內醯胺酶。致使一些藥物因β－內醯胺環水解而失活，是病原菌對一些常見β－內醯胺類抗菌素（青黴素類、頭孢菌素類）耐葯的主要方式。因此為克服耐葯的產生，除研製新的耐酶藥物外，還應不斷尋找和開發β－內醯胺酶抑製劑。β－內醯胺酶抑製劑，按其作用性質可分為可逆性與不可逆性兩類。耐酶青黴素屬可逆性競爭型β－內醯胺酶抑製劑，它們可與一些β－內醯胺酶的活性部分相結合，起抑制作用，當抑製劑消除後，酶可以復活。不可逆性競爭型β－內醯胺酶抑製劑可與酶發生牢固的結合而使酶失活，因而作用強。此類抑製劑不僅對葡萄球菌的β－內醯胺酶有作用而且對多種革蘭陰性菌的β－內醯胺酶也起作用。β－內醯胺酶抑製劑主要有：棒酸（克拉維酸，clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam ，舒巴克坦、青黴烷碸鈉）、三唑巴坦（tazobatam ，T AZ）。1．克拉維酸（clavulanic acid）

為廣譜抗菌素，亦為β－內醯胺類抗菌素，其抗菌作用與其他β－ 內醯胺類抗菌素相似。其對各種β－內醯胺酶的抑制作用有很大差異，對金黃色葡萄球菌所產生的β－內醯胺酶及部分腸桿菌科細菌所產生的染色體介導的β－內醯胺酶有快速的抑酶作用。而對另一些腸桿菌科細菌如變形桿菌、普羅菲登菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬和銅綠色假單胞菌等染色體介導的β－內醯胺酶的抑酶活性差。通過克拉維酸的作用，可使一些常用抗菌素的抗菌作用顯著增強。常用的複合抗生素有：①阿莫西林—克拉維酸（奧格門丁，augmentin）；②替卡西林—克拉維酸（特美汀，timentin）。

2．舒巴坦（sulbactan ，青黴烷碸）

為半合成或β－內醯胺酶抑製劑，其僅對淋球菌和腦膜炎球菌有較強的抗菌作用。舒巴坦不可逆的抑制金黃色葡萄球菌和多數革蘭陰性菌所產生的β－內醯胺酶，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型β－內醯胺酶有極強的作用，但對Ⅰ型β－內醯胺酶無作用，Ⅰ型酶是由染色體介導的β－內醯胺酶。

目前臨床常用的舒巴坦製劑有以下幾種： ①氨苄西林－舒巴坦（unasy，優立新）；②頭孢哌酮－舒巴坦（Sulperazon ，舒普深）；③舒他西林（sultamicillin）為舒巴坦雙酯甲苄磺酸鹽與氨苄西林的聯合製劑，又稱舒氨新。

3．三唑巴坦（tazobactam ，T AZ）

是舒巴坦的衍生物。T AZ為不可逆競爭性β－內醯胺酶的抑製劑，對臨床上重要的β－內醯胺酶如金黃色葡萄球菌的青黴素酶、革蘭陰性桿菌所產生的TE M 、O X A 、S H V 、H M S 和PSE 等質粒介導的酶及變形桿菌、類桿菌、克雷伯菌屬等產生的染色體介導的酶均具有較強的抗菌作用。其抑酶作用優於克拉維酸、舒巴坦，且對部分染色體介導的Ⅰ型酶也有抑制作用。其哌拉西林（PIP）與三唑巴坦（8∶1）合劑商品名為Zosyn 或特治星（tazocin），此合劑較優立新（unasyn）、奧格門丁（augmentin）等具有更廣的抗菌譜及適應證。

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