微生態製劑在防治抗菌藥物相關性腹瀉中的應用

本文作者：司繼剛 ，孫敏 (淄博市中心醫院藥學部)

人體腸道微生物構成比大致為厭氧菌約佔腸道總菌量的99％，需氧菌不足1%，乳酸桿菌和雙歧桿菌是微生態體系中的重要組成部分，並與宿主終生伴隨。正常生理狀態下，人體腸道菌群具有穩定的生物層，其中深層雙歧桿菌和乳酸桿菌為腸道益生菌，可形成穩定的粘膜屏障，防止中層和表層病原菌的定植，抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物對雙歧桿菌和乳酸桿菌均有抑制作用，可破壞粘膜屏障，導致外源菌入侵和感染[1]。抗菌藥物相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea, AAD)，是指使用抗菌藥物後繼發的腹瀉，臨床表現為水樣便、血便、粘液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，可伴隨發熱、腹痛及周圍血白細胞升高等，為較常見的藥物不良反應，其發生率視不同抗菌藥物而異，約為5%～39%[2]。AAD的發生與抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、使用時間以及患者的年齡、性別、基礎疾病、抑酸劑的使用、醫療操作（手術、鼻胃管、灌腸、內鏡檢查）等因素有關[3]。合理應用抗菌藥物是避免發生AAD的關鍵因素，調節腸道菌群平衡是AAD預防和治療的基礎。

微生態製劑（microecologics），是指利用正常微生物或促進微生物生長的物質製成的微生物製劑。學者Szajewska等的研究表明[4]，微生態製劑的使用將AAD的發生風險率從28.5%降到11.9%，並且平均每7個接受抗菌藥物治療的兒童中有1個兒童避免發生AAD。在抗菌藥物治療初期和中期給予微生態製劑，都可以明顯減少AAD的發生率，顯著減少患者的日均腹瀉次數和縮短腹瀉持續時間。

1 AAD的發病機制

幾乎所有的抗菌藥物都可誘發AAD，以林可黴素類、廣譜青黴素類、第三、四代頭孢菌素類，非典型β-內醯胺類等報道較多[5]。以往發生率較高的氯黴素、四環素類相關性腹瀉現已罕見，這與用藥減少有關[6]。

抗菌藥物相關性腹瀉的發病機制複雜，目前尚不完全清楚，比較公認的發病機制是，抗菌藥物的應用破壞了腸內菌群的自然生態平衡，即生理性細菌明顯減少而需氧菌及兼性厭氧菌等致病菌數量增加，引起腸道黏膜損傷和炎症，影響消化吸收功能，從而導致腹瀉。其他方面，①糖和膽汁酸的代謝異常。由於抗菌藥物的使用，腸道的正常生理性菌群明顯減少，使得糖類不能被發酵成易吸收的短鏈單糖，初級膽汁酸不能生成次級膽汁酸，積滯在腸腔導致滲透性腹瀉[7]；②抗菌藥物的變態反應、毒性作用對粘膜的直接作用，影響吸收功能；③抗菌藥物藥理學效應致腸道動力的改變，如紅霉素是胃動素受體的興奮劑，可使胃腸蠕動加快，導致運動性腹瀉[8]。抗菌藥物致腸道菌群紊亂是AAD發生的主要機制，也是AAD發生和發展的基礎機制。重建腸道菌群的生態平衡，是有效治癒AAD的基礎。

2 微生態製劑的分類及作用機制

微生態製劑，又稱微生態調節劑，分為益生菌、益生元、合生元。益生菌（probiotics）是指定植於腸道內，能對宿主健康產生有益作用的微生物。益生元(prebiotics)是一種膳食補充劑，主要是低聚糖類的物質，是由2～10個單糖分子脫水縮合而成的碳水化合物，與一般可消化低聚糖不同，作為益生元的功能性低聚糖(如雙歧因子)因食後大部分在小腸中不被消化可完整地進入大腸，而被大腸中雙歧桿菌、乳酸菌選擇性利用發酵生成醋酸、乳酸等有機酸，通過降低pH值，又能促進雙歧桿菌等有益菌群的生長，同時抑制有害菌的生長[9]。合生元是益生菌和益生元的組合製劑。

微生態製劑在抗菌藥物治療初期和中期均可應用，補充正常菌群，提高腸道防禦病原菌的能力，維持微生態的平衡，糾正腹瀉癥狀，給予抗菌藥物治療相關疾病以積極支持療效。其調整腸道菌群的機制[10-11]主要包括：①益生菌可直接補充腸道內正常菌群，促進腸道有益菌群的增加，從而恢復腸道菌群平衡；②通過合成生物酶和多種維生素促進營養物質的吸收，減輕氧自由基對腸黏膜的損傷，加速腸黏膜損傷修復和再生；③阻止致病菌在腸道定植及對腸黏膜上皮細胞的破壞，有利於小腸黏膜結構功能的恢復，在腸道中對病原微生物產生營養競爭、 黏附競爭及生物化學抑制，恢復正常胃腸功能及減輕胃腸道癥狀；④恢復和增強腸道局部吞噬細胞功能，增強免疫應答，且有激活淋巴細胞增加抗體、產生促進淋巴因子分泌以增強免疫和抗感染能力。

3 常用的微生態製劑的應用

益生菌是目前臨床使用最為廣泛的微生態製劑，針對AAD的預防和治療，在臨床上應用的微生態製劑的品規較多，如單種菌群製劑、複合菌群製劑等。按照菌群來分，主要有雙歧桿菌、乳酸桿菌、芽孢桿菌、糞腸球菌、酪酸梭菌和布拉氏酵母菌等。

3.1雙歧桿菌製劑

雙歧桿菌是人和哺乳動物迴腸末端及大腸內最主要的生理性菌群，是革蘭陽性無芽孢桿菌，專性厭氧菌，不具抗酸性，容易被胃酸、抗菌藥物破壞。因此最恰當的服用方法是飯後溫水送服，同時多飲水，以便雙歧桿菌更快地通過胃部到達腸道，減少在胃部的破壞[12]。目前上市的主要有雙歧桿菌活菌膠囊（麗珠腸樂?）以及復方製劑有雙歧桿菌四聯活菌片（思連康?）、雙歧桿菌三聯活菌（培菲康?）。根據雙歧桿菌的作用機制[13]，雙歧桿菌製劑不宜與瀉下藥如酚酞片、石蠟油、蓖麻油、甘露醇等合用，因為瀉下藥加快腸道排空，不利於雙歧桿菌的定植粘附及定植作用的發揮。但是蒙脫石散等止瀉藥能輔助雙歧桿菌特異性粘附於腸上皮細胞，促進其定植增長，二者合用治療小兒秋季腹瀉效果明顯優於單用蒙脫石散[14]。對雙歧桿菌不敏感的抗菌藥物如氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類等，可同時合用，但是對雙歧桿菌敏感的抗菌藥物如青黴素、萬古黴素、林可黴素、頭孢菌素等不得同時合用[15]。閆翔等[16]進行了雙歧桿菌三聯活菌片預防抗菌藥物相關性腹瀉的對照組研究，結果預防組（雙歧桿菌三聯活菌片）腹瀉發生率、腹瀉次數、腹瀉持續時間與對照組（蒙脫石散）比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，雙歧桿菌三聯活菌片在預防抗菌藥物相關性腹瀉效果明顯。

3.2乳酸桿菌製劑

乳酸桿菌是近年來研究較多的益生菌之一，為兼性厭氧菌，在無芽孢桿菌中耐酸性最強，常用的益生乳酸桿菌主要有嗜酸乳酸桿菌、保加利亞乳酸桿菌、發酵乳酸桿菌、植物乳酸桿菌等。文獻報道，複合乳酸菌膠囊聯合蒙脫石散可顯著縮短腹瀉時間，提高治療效果[17]。乳酸桿菌製劑儲存溫度不得超過20℃，對於乳酸桿菌不敏感的抗菌藥物如青黴素類、頭孢菌素類、大環內酯類、氨基糖苷類、四環素類、喹諾酮類可以合用[18]，但是，鉍劑、藥用炭等因為對乳酸菌具有抑制、吸附或殺滅作用，所以不能與乳酸桿菌製劑合用。毛華軍等[19]通過臨床對照研究表明，複合乳酸菌膠囊能有效降低小兒肺炎患者抗菌藥物相關性腹瀉的發病率及縮短病程，應用具有積極的臨床意義。

3.3 芽孢桿菌製劑

是一類需氧菌，能夠形成芽孢，與普通的乳酸桿菌相比，有諸多優點，如耐高溫，可以常溫儲存（＜40℃），耐酸鹼，不易被胃酸、膽汁酸破壞；可以消耗大量的氧，維持腸道厭氧環境，抑制病原菌的增長，保證腸道的微生態平衡，具有平衡和穩定乳酸桿菌的作用；可以產生蛋白酶、澱粉酶、脂肪酶及多種氨基酸，促進腸道蠕動和消化，改善腸道吸收。目前使用的菌株主要有枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌。芽孢桿菌進入腸道後，抑制葡萄球菌、酵母樣菌等致病菌的生長，可通過奪氧生物效應使腸道缺氧，有利於厭氧菌大量生長，促進雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、消化鏈球菌等益生菌生長[20]。臨床常用的枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊(美常安?)對阿莫西林耐葯，可與其同時使用；但對多種抗菌藥物如克林黴素、環丙沙星、頭孢噻肟等敏感，合用時應錯開使用時間[21]。余紹青等[22]報道，老年人在靜脈聯合應用抗菌藥物治療合併口服枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊能減少AAD的發生率。

3.4酪酸梭菌製劑

酪酸梭菌屬於厭氧菌。酪酸梭菌製劑是新一代微生態活菌製劑，可常溫儲存，耐受胃酸。酪酸梭菌的主要代謝產物酪酸(丁酸)，是腸道上皮組織細胞再生和修復的重要營養物質，促進受損的腸粘膜修復，加強腸道上皮屏障功能，抵禦有害細菌及毒素侵入[23]；酪酸可提供能量，使腸粘膜敏感性降低、耐受性增強，有效消除腹瀉、腹痛和腹部不適等癥狀；可以產生B 族維生素、維生素K、消化酶等物質，促進機體對營養物質的消化吸收，增加患兒食慾，起到營養保健作用[24]。 文獻報道，酪酸梭菌對青黴素、大環內酯類和喹諾酮類抗菌藥物敏感，而對於頭孢菌素、氨基糖苷類、磺胺類抗菌藥物耐葯[14]。因此，必須使用抗菌藥物時，應注意避免聯用，使得療效降低。酪酸梭菌製劑可以調理人體胃腸功能，能大幅度降低偽膜性腸炎的發病率；對菌群失調引起的腹瀉，抗菌藥物相關性腸炎等有良好療效[25].

3.5布拉氏酵母菌製劑

與前述的細菌性微生態製劑不同，屬於非致病性真菌類生物止瀉劑，是通過隨機、雙盲、對照試驗證實有效的微生態製劑。在腸道，可以充當益生菌，輔助重建腸道微生態菌群的平衡，獨特的作用機制[26-27]包括：①釋放短肽蛋白中和或降解細菌毒素，從而直接抑制致病微生物的生長繁殖及其對黏膜上皮細胞的黏附和侵襲；②激活網狀內皮系統和補液系統，提高人小腸免疫球蛋白的產生，增強宿主的免疫功能；③激活鋅結合蛋白酶的活性，使腸道通過代謝釋放多胺類物質，促進黏膜再生修復，改善宿主的腸道吸收功能；④具有抗微生物和抗毒素的作用，增強腸道的免疫功能，並對腸粘膜有營養作用。

布拉氏酵母菌較細菌性微生態製劑相比，具有抗胃酸、膽酸，耐受抗菌藥物，存活時間長，可常溫儲存等諸多優點。近年來對於布拉氏酵母菌防治腹瀉的關注日益增加，其臨床療效的相關研究也越來越多。布拉氏酵母菌作為抗菌藥物相關性腹瀉的預防或治療用藥，與對照組相比，明顯降低AAD發生率，減少日大便次數，縮短腹瀉持續時間，具有顯著的療效[28-29]。

4 微生態製劑使用注意事項

微生態製劑是一類比較安全的藥物，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌是構成人體腸道正常菌群的主要菌種。作為益生菌製劑最基本的條件之一是益生菌菌株是安全的，不會引起感染。

微生態製劑與抗菌藥物的配伍問題一直是研究者關注的焦點，微生態製劑體外藥物敏感性試驗，為臨床提供了用藥依據。對於存在配伍禁忌的抗菌藥物和微生態製劑，臨床上可採用間隔序貫療法[30]，即先用抗菌藥物對症支持治療，間隔2～3小時後給予微生態製劑，這樣可減少抗菌藥物對微生態菌群的破壞，提高療效。需要提及的是，部分中草藥如黃芩、黃連、板藍根、連翹等中藥會影響部分微生態製劑的活性，服用時分開服用[31]。微生態製劑宜用低於40℃的溫開水送服，以防止其有效成分受高溫破壞[32]。

抗菌藥物相關性腹瀉防治的關鍵是避免抗菌藥物的不合理應用，尤其是廣譜抗菌藥物，嚴格掌控療程，並及時停葯，同時給予微生態製劑，以重建腸道微生態平衡，並採用營養支持對症治療。

參考文獻略。