抗苗勒管激素在輔助生殖技術及生育能力評估中的應用研究進展（下）

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四、AMH與生殖相關疾病

1.AMH與PCOS：PCOS患者的卵巢內AFC明顯增多是其主要特徵之一。PCOS患者血清AMH水平是正常同齡婦女的2～3倍,AMH水平的升高不僅依賴於AFC的增多,顆粒細胞分泌AMH的能力也較正常婦女增強。對於PCOS患者來說,竇卵泡及小竇卵泡AMH生成異常可能是優勢卵泡選擇失敗的關鍵原因之一,但究竟是AFC增多引起AMH水平升高,還是顆粒細胞分泌能力增強導致AMH水平升高,抑或兩種作用同時存在,仍待進一步研究。鑒於AMH水平同時代表了竇卵泡和竇前卵泡的數量,其可靠性也優於超聲下AFC,故有學者建議AMH可以納入PCOS的診斷標準;但PCOS患者除生育能力異常外,常伴有高雄激素血症及代謝異常,如胰島素抵抗(insulinresistance,IR)、糖尿病、高脂血症等。有研究發現,高雄激素水平與AMH水平呈正相關關係,合併高雄激素血症的PCOS患者,AMH水平高於雄激素水平正常者,但在伴發1型糖尿病的PCOS患者中,AMH與雄激素水平無相關性。而AMH與IR的關係至今仍存在爭議,有學者認為,AMH水平在IR婦女中高於非IR者,無排卵者的AMH和胰島素水平均高於有排卵者,也有研究提示,AMH與胰島素呈負相關關係或無相關性。目前,AMH與各種代謝指標之間的相關性尚無定論,PCOS的臨床特徵高度異質,不同亞型患者能否使用統一的AMH界值作為診斷標準,都是亟待解決的問題,這仍有待於大樣本人群數據的支持。

PCOS患者的女性子代的AMH水平在青春期前和圍青春期高於同齡女性,而且,有正常月經周期的PCOS青少年患者AMH水平也偏高。提示PCOS患者的卵巢功能異常早於臨床癥狀的出現。對青春期女性進行AMH水平檢測,可早於超聲下AFC作為診斷PCOS的參考指標,有助於對其進行生育指導以及預防PCOS併發症的發生。

2.AMH與原發性卵巢功能不全：原發性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)是指女性40歲之前閉經，伴有Gn水平升高及雌激素缺乏。按照疾病進程，POI分為隱匿期、生化異常和臨床衰竭3個階段。POF是POI的終末階段。由於卵巢功能衰竭的不可逆性，目前尚無有效方法改善或恢復POI患者的卵巢功能，因此，對隱匿期或生化異常階段患者的早期發現、早期干預是解決患者生育問題的有效途徑，而尋找敏、特異的生物學指標是實現高危人群篩查和POI早期診治的關鍵之一。POI患者的FSH水平增高，AMH水平低於2ng/ml(14.28pmol/L),而我國學者發現,在我國POF患者中AMH水平下降程度與國外POF患者類似,楊小崗等檢測了51例POF患者的AMH水平,發現AMH的平均水平為0.87ng/ml(6.21pmol/L),但相對於FSH水平升高,AMH水平的降低發生更早。因此,應用AMH作為檢測指標更易於發現隱匿期和生化異常階段的高風險婦女,便於進行早期干預和生育指導。

3.AMH與低促性腺激素性性腺功能減退症:低促性腺激素性性腺功能減退症(hypogonadotropichypogonadism)是由於下丘腦促性腺激素釋放激素分泌缺乏,導致垂體FSH、LH分泌減少,影響了卵巢性激素水平,造成性器官及第二性徵發育不全和生長發育緩慢,嚴重影響女性的生育能力。特發性低促性腺激素性性腺功能減退症(idiopathichypogonadotropichypogonadism,IHH)患者通常表現為月經不規律、閉經,參考基礎FSH和雌二醇水平往往不能準確評估其卵巢功能,而且,其卵巢較小也導致AFC的測量不準確。有研究發現,IHH患者的AMH水平與正常同齡女性無差異甚至低於正常水平,其原因可能是AMH代表了受到FSH作用的已經開始募集的竇卵泡數量,而不能反映潛在的始基卵泡池的大小。曾有臨床病例報道,給予16周hMG治療後,IHH患者的AMH水平和AFC均升高,並最終獲得臨床妊娠。雖然AMH有助於對該類患者評估卵巢儲備功能、預測卵巢反應性,並進行生育指導,但也應注意到AMH的局限性,對於AMH水平較低的IHH患者,應酌情考慮是否在適量應用hMG後,再行AMH檢測、評估。

五、AMH與絕經年齡預測

目前,女性的平均生育年齡逐漸延遲,但卵巢儲備及其衰老速度個體差異很大,因此,預測生育能力衰退及絕經年齡十分必要。在絕經過渡期婦女中,AMH水平的變化先於其他內分泌指標,如抑制素B(inhibin-B)或雌二醇。Broer等在對257例婦女連續11年的隨訪研究中發現,利用AMH及年齡可以預測絕經年齡;另1項對1015例育齡期婦女10年隨訪的研究也得出類似結論,並推算出利用AMH預測絕經年齡的相關公式。通過聯合BMI、吸煙等其他指標可以提高其預測價值。但這些結論僅是根據育齡後期甚至圍絕經期婦女或不孕婦女的數據得出,是否適用於正常年輕婦女絕經年齡的預測尚有待進一步研究。

六、AMH在腫瘤患者生育能力評估中的應用

在抗腫瘤治療中,放化療會損傷性腺,導致卵巢功能減退,進而引起不孕和過早絕經。兒童期的腫瘤患者接受化療後卵巢儲備功能減低,表現為在inhibin-B和雌二醇水平明顯變化之前的FSH水平升高和AMH水平降低。化療前AMH水平高的婦女,治療後卵巢功能要比AMH水平低的婦女恢復更快。有學者對134例乳腺癌患者(18～43歲)進行了5年隨訪並在化療前、中及5年後分別測定AMH水平,發現69%的患者AMH在化療過程中無法檢測出,而治療後,AMH水平輕微升高,平均漲幅每月1.2%。始基卵泡的重新募集、發育成熟可能是引起化療後AMH水平升高的原因,但這並不意味著卵巢功能的完全恢復,早絕經及POF仍會發生。然而,放化療前,藉助AMH評估卵巢儲備狀態,提前做好生育能力保存,將有助於生育指導,權衡利弊後再選擇是否先行放化療;對於青春期前及青少年腫瘤患者,在適當的年齡進行外源性性激素輔助治療,也有助於其下丘腦-垂體-卵巢軸的穩定建立及維持正常月經周期。

儘管AMH對卵巢功能及卵母細胞發生髮育的影響目前尚未完全明確,但其在女性的生殖健康及生育能力評估方面發揮著重要作用。AMH既可以作為預測卵巢儲備功能的可靠指標,同時在ART過程中,也可以預測卵巢反應性,減少併發症;但其對妊娠結局的影響,目前尚不明確。另外,AMH在兒童期及青春期人群的變化趨勢還需要大樣本量的臨床數據支持。值得注意的是,隨著AMH檢測成本的降低及檢測方法的優化,AMH的應用範圍會更加廣泛。AMH類似物或拮抗劑的研發及應用,或將成為生殖醫學領域的又一突破。

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