明星抑癌基因p53的那些亮點研究

p53抑癌基因是生物機體中一種抑制細胞轉變為癌細胞的基因，當該明星基因突變後就可能會引發腫瘤產生，近年來科學家們投入了大量精力對該基因進行研究，本文中小編就對近年來明星抑癌基因p53的突破性研究進行盤點整理，與各位一起學習！

【1】Nature：p53 缺失促腫瘤的新發現

doi：10.1038/nature17157

TP53抑癌基因突變在人類癌症中廣泛存在，突變的p53會廢掉原本p53所具有的抑癌功能。突變型p53由兩步來在癌症中發生：首先是P53其中一個等位基因發生錯義突變，然後通過"雜合性缺失"造成另一個等位基因也被廢除從而成為突變型p53。

雖然，很多研究報道TP53的錯義突變促進腫瘤發生和進展，科學家開始普遍相信突變的p53獲得一系列新的促癌功能。但目前仍不清楚其它相關的抑癌基因的缺失是否同樣會促進腫瘤發生、進展產生類似的效果。

最近來自美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的科研人員在Nature上發表了一篇文章。他們的研究工作表明，在小鼠模型上，對其染色體11B3（對應人染色體17p13.1）大約400萬鹼基區域進行雜合缺失後，科研人員發現將11B3這段區域缺失、並對小鼠Trp53缺失會對淋巴瘤和白血病的促進作用更顯著。

【2】Nature：靶向SET蛋白讓p53重新激活可阻止癌症生長

doi：10.1038/nature19759

在一項新的研究中，來自中國和美國的研究人員發現降低一種被稱作SET的蛋白的水平能夠重新激活我們的細胞中的一種強大的抗癌分子，其中SET蛋白是經常發現在癌細胞中過量存在的。相關研究結果於2016年9月14日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Acetylation-regulated interaction between p53 and SET reveals a widespread regulatory mode」。論文通信作者為美國哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌症中心癌症遺傳學研究所病理學與細胞生物學系教授Wei Gu博士。

抗癌分子p53在阻止腫瘤起始和發展中發揮著關鍵性作用。在對致癌脅迫（oncogenic stress）作出反應時，p53通過激活細胞周期停滯和細胞凋亡等幾種防禦機制來阻止腫瘤起始。大多數癌症僅當p53基因發生突變或者p53蛋白在某種程度上失活時才能夠存活。在僅僅是p53沒有活性的情形下，重新激活這種蛋白來阻止癌症生長是可能的。

在這項新的研究中，研究人員通過研究p53蛋白的C末端結構域（C-terminal domain， CTD）來尋找重新激活這種蛋白的方法。CTD結構域乙醯化調節p53活性，而且這個結構域似乎是p53負調節物的一個「停靠位點」。但是這些負調節物的身份以及乙醯化的準確影響一直是未知的。

【3】Nature子刊：計算機模擬揭露p53弱點 為對抗癌症開闢新道路

doi：10.1038/srep32535

在最近一項新研究中，來自巴西的研究人員利用一種計算機模擬技術揭露了p53的弱點，研究了該蛋白不穩定性的可能原因。p53分子的不穩定性導致該分子產生聚集傾向，容易形成澱粉樣結構。

眾所周知p53分子與許多種癌症有關，正常p53分子的主要功能是抑制體內腫瘤形成，保護機體防止癌症發展。但是相比於同家族的p63和p73來說，p53似乎不太穩定。這三個蛋白都有負責識別和結合靶基因序列DNA結合結構域。

在多數情況下， DNA結合結構域突變會導致p53功能喪失，突變的p53分子容易發生聚集形成澱粉樣纖絲，研究人員認為這種情況可用該分子的不穩定性來解釋。除此之外，p53聚集體還有類似「監獄」的行為——突變的p53分子會劫持正常的p53，將其變成不活躍的澱粉樣形式。

【4】Nature：靶向攻擊p53和c-MYC可選擇性清除白血病幹細胞

doi：10.1038/nature18288

在一項新的研究中，來自英國格拉斯哥大學、曼徹斯特大學和澳大利亞墨爾本大學的一個跨學科研究團隊揭示出慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukaemia， CML）的阿喀琉斯之踵（即致命弱點），並且發現在小鼠體內成功地靶向攻擊這種弱點和根除這種疾病的藥物。相關研究結果於2016年6月8日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Dual targeting of p53 and c-MYC selectively eliminates leukaemic stem cells」。該團隊在6年多的時間裡一直在開展這項研究。

這項研究分析了慢性粒細胞白血病幹細胞（CML幹細胞，是一種腫瘤幹細胞）和正常的造血幹細胞，發現兩種蛋白是CML幹細胞存活的關鍵。研究人員隨後開發出一種藥物組合，這種組合同時靶向作用於這兩種關鍵性的蛋白，殺死這些腫瘤幹細胞，同時在很大程度上不會傷害正常的造血幹細胞。

這個由格拉斯哥大學教授Tessa Holyoake和曼徹斯特大學教授Tony Whetton領導的跨學科研究團隊利用一系列技術證實這兩種蛋白（p53和c-Myc）在CML中發揮關口控制器的作用。

【5】EMBO：新研究發現p53可保護端粒促進DNA修復

DOI：10.15252/embj.201490880

談到與癌症有關的基因，沒有哪個基因能比p53更為大家所熟知。p53作為一個腫瘤抑制因子是細胞內一個重要的守衛，有研究證實超過一半的人類癌症都存在p53基因突變，這表明對於許多癌細胞來說，想要生長和傳播就必須要抑制p53的作用。

最近來自Wistar研究所的科學家們發現p53能夠抑制端粒部位積累的DNA損傷，這是首次證明p53具有該功能。相關研究結果發表在國際學術期刊EMBO Journal上。

p53能夠調節基因組的完整性，當DNA發生損傷，p53能夠幫助激活相關基因的轉錄，調節細胞循環甚至誘導細胞凋亡。之前研究證明p53能夠結合到基因組的許多位置，其中包括一些與上述功能無關的一些位點，而p53自身也有很多不同的結合位點。由於p53和端粒都有保護基因組的功能，因此Wistar研究所的研究人員想要進一步探究這兩者之間是否存在一些新的關聯。

【6】Science：腫瘤抑制蛋白p53調節細胞凋亡新機制

doi：10.1126/science.1261669

近日，發表在國際雜誌Science上的一篇研究論文中，來自麻省理工學院等處的研究人員通過研究發現，蛋白p53或可通過免疫球蛋白死亡結構域1α (DD1α)來進行細胞凋亡機制的控制。

有機體為了存活，就會不斷產生新的機體細胞來替代老化死亡的細胞，同時死亡細胞會持續性地被收集並且被移除體外；當機體的凈化系統一旦「迷路」就會使得機體將死亡細胞視為外來入侵物，並且對其進行攻擊最終引發多種類型的免疫疾病。研究者指出，作為正常清理系統的一部分，某種程度的免疫抑制會發生目的在於維護機體有序正常的清理代謝機制，但如何管理好這種流程研究者卻並不清楚。

這項研究中，研究人員對p53蛋白進行了深入細緻的研究，這種蛋白可以控制死亡細胞的清理，更為特殊的是，DD1α作為另外一種參與該過程的蛋白質，其或許可以幫助決定p53控制細胞死亡的分子機制。

【7】Stem cell reports：p53亞型促進腫瘤幹細胞潛能

doi：10.1016/j.stemcr.2015.02.001

近日，國際期刊stem cell reports發表了法國科學家的一項最新研究進展，他們發現一種TP53剪接體能夠通過正向調控SOX2，OCT3/4以及NANOG等多能幹性關鍵因子，增強腫瘤幹細胞多能幹性，增加了癌症複發的潛在風險。

腫瘤幹細胞是一類具有自我更新能力並能產生異質性腫瘤細胞的細胞，其生長、轉移和複發的特點與幹細胞的基本特性十分相似。越來越多研究發現腫瘤幹細胞對於癌症化療耐藥性和腫瘤轉移的發生具有重要促進作用。

在本研究中，研究人員發現一種TP53的剪接體能夠增強MCF-7乳腺癌細胞的腫瘤細胞乾性，並且在刪除這種剪接體後能夠降低腫瘤細胞乾性。這種TP53的剪接體能夠刺激多能幹性關鍵因子SOX2，OCT3/4和NANOG的表達。同時，在其他具有高轉移性的乳腺癌細胞中，侵襲性與腫瘤幹細胞潛能增強和TP53剪接體表達增加相關，並且在這些細胞中，SOX2，OCT3/4和NANOG的表達也受到TP53剪接體的正向調控。利用抗腫瘤藥物etoposide處理MCF-7細胞能夠促進腫瘤幹細胞形成以及TP53剪接體依賴性的SOX2，OCT3/4和NANOG表達增強，增加了癌症複發的潛在風險。

【8】Nat Struct Mol Biol：揭示抗癌蛋白p53被抑制並誘導癌症發生的分子機制

doi：10.1038/nsmb.2829

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Structural & Molecular Biology上的研究論文中，來自聖猶大兒童研究醫院的科學家通過研究揭示了細胞中p53吸附到其調節蛋白BCL-xL上的分子機制，p53是細胞中的保護性激活子，其可以抵禦細胞的遺傳損傷，比如一些誘發癌細胞產生的突變等。

蛋白質BCL-xL是p53的中心抑制子，其可以通過結合到p53以及其它諸如BH3蛋白上來抑制細胞凋亡的發生；研究者表示，BCL-xL扮演的這種雙重抑制功能的機制尚不清楚，揭示其中機制將幫助研究者更好地理解BCL-xL通過同BH3結構域或p53相互作用抑制細胞凋亡的分子機制。

這項研究中，研究者利用核磁共振技術繪製了p53同BCL-xL結合的3-D結構圖譜，這樣研究者就可以詳細觀察到p53蛋白的DNA結合域，其DNA結合域可以幫助p53吸附到細胞核的DNA上，從而幫助細胞進行遺傳損傷的修復工作。

【9】NCB：p53也有壞兄弟——TAp73促腫瘤新機制

doi：10.1038/ncb3130

近日，來自新加坡的科學家們在著名國際生物學期刊Nature Cell Biology在線發表了他們的最新研究進展，他們發現低氧環境下HIF-1a能夠穩定p53同源蛋白Tap73，促進腫瘤組織中血管生成，對腫瘤生長具有重要作用。

Tap73是經典腫瘤抑制因子p53的同源蛋白，之前研究發現其在多種人類腫瘤中均有過表達，關於其在腫瘤細胞中功能的重要性一直未有研究。低氧是腫瘤中比較常見的一種情況，研究人員發現在低氧狀態下，HIF-1α能夠介導對泛素連接酶Siah1的抑制作用，而之前研究發現Siah1能夠促進Tap73的泛素化降解，因此，HIF-1α介導的對Siah1的抑制作用使TAp73能夠在低氧狀態下維持穩定。

【10】Nature：p53表達有助於心臟病患者病後恢復

doi：10.1038/nature13839

心臟病一直令所有患者都望而生畏，不僅僅是因為其突發性，同時也是因為患者一旦心臟病發作，如果搶救不及時，總會留下這樣或那樣的後遺症。例如心臟病發作後會導致心臟和周圍的血管組織受損，不僅會進一步增大心臟病複發幾率，還會對患者生存質量造成影響。最近來自北卡羅來納大學醫學院的研究人員發現當在小鼠體內調節p53蛋白表達時，能夠促進心臟內皮細胞的修復進程並進而幫助血管重建避免由心臟病引起的心血管損傷。

這一研究結果已經被發表在Nature上。在研究中，科學家誘導小鼠心臟病發作，隨後研究其心臟組織處的纖維母細胞的變化情況。結果發現，小鼠心臟病後，在小鼠受損位置有三分之一的纖維母細胞表現出內皮細胞的特異性標記分子。這表明在這一過程中纖維母細胞分化為內皮細胞以幫助受損血管的修復。隨後，研究人員敲除了p53基因，並發現纖維母細胞的特化程度銳減了50%左右。而當研究人員刺激p53基因的表達時，纖維母細胞分化為內皮細胞的比例由正常情況下的30%增加到了60%。（生物谷Bioon.com）

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