抗菌藥物的臨床應用

06-20

抗菌藥物的臨床應用

崔德健

　　半個多世紀以來，抗菌藥物發展迅速，但感染性疾病並未銷聲匿跡，在自然界人與微生物之間，存在著相互拮抗又相互依存的關係，維持著相對的平衡。醫師所要做的，是通過合理應用抗菌藥物，對引起感染的病原菌進行干預，以解除其對機體的威脅。現就抗菌藥物的特點及其臨床應用作一概述。

　　一、抗菌藥物的分類及簡介^［1-3］

　　1.β-內醯胺類抗生素：結構上均含β-內醯胺環，包括：(1)青黴素類^［4］：除青黴素G及口服青黴素V鉀片外，尚有針對產青黴素酶葡萄球菌的耐酶青黴素，如苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等，但80年代後產生的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株（MRSA）對本品耐葯。廣譜青黴素中羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等抗G^-桿菌活力強，對綠膿桿菌亦有良效。美洛西林對G⁺球菌作用較強。近年新合成的氨基酸青黴素阿撲西林（Aspoxicillin）抗菌譜更廣，除MRSA及耐葯腸球菌外，其他G⁺、G^-球菌桿菌對本品均敏感，針對胞壁、胞膜有雙重殺菌作用，生物利用度好。抗G^-菌青黴素有美洛西林、替莫西林（temocillin）及福米西林（fomidacillin），前者僅對部分腸桿菌科細菌有高效，後兩者對β-內醯胺酶穩定，對G^-球、桿菌和綠膿桿菌活力強，比其他青黴素類強10～20倍。 (2)頭孢菌素類^［2］：第一代頭孢菌素對G⁺球菌作用強，炭疽桿菌和白喉桿菌也高度敏感，對G^-菌中的腦膜炎球菌、克雷白桿菌、大腸桿菌、流感桿菌和奇異變形桿菌也有活力。頭孢唑啉和頭孢拉定可作為第一代的代表。第二代頭孢菌素對酶的穩定性增強，主要作用於大部分腸桿菌科、流感桿菌和奈瑟菌屬等G^-菌，對G⁺球菌略遜於第一代，對綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動桿菌及陰溝桿菌多無效。品種有頭孢呋辛、頭孢孟多及頭孢替安(cefotian），後者抗菌譜廣，對除脆弱類桿菌外的厭氧菌也有較高活力。頭孢克洛為口服製劑，可抑制所有流感桿菌和90%卡他莫拉菌，常用於呼吸道感染。第三代頭孢菌素對β-內醯胺酶更穩定，抗G^-菌作用更強，對沙雷桿菌、綠膿桿菌也有效，常用於重症感染、院內感染和顱內感染。頭孢噻肟及頭孢唑肟(ceftizoxime）抗菌譜廣，對腸道桿菌、流感桿菌及淋球菌活力強，但對綠膿桿菌、產鹼桿菌和不動桿菌作用差。頭孢曲松具有長效、廣譜、低毒的特點，半衰期長達8 h。頭孢哌酮對綠膿桿菌活力強，主要經肝膽排泄。頭孢他啶為第三代中抗綠膿桿菌作用最強者，對其他G^-桿菌亦有高效，對多種β-內醯胺酶甚為穩定。頭孢地秦(cefodizime）的抗菌作用與頭孢噻肟和頭孢曲松相似，是首次應用於臨床的具有免疫調節作用的抗生素，可刺激吞噬細胞的殺菌功能，趨化粒細胞及單核細胞等。口服第三代有頭孢克肟(cefixime）和頭孢布烯(ceftibuten）等，抗菌譜廣，生物利用度很好，半衰期長。新開發的第四代頭孢菌素對各種β-內醯胺酶穩定，易於穿透細菌外膜，抗菌活力較第三代更強。頭孢匹羅(cefpirome）對包括綠膿桿菌、沙雷桿菌、陰溝桿菌在內的G^-菌的作用優於頭孢他啶，頭孢吡肟(cefepime）則對G⁺球菌作用明顯增強，除黃桿菌及厭氧菌外對本品均敏感。(3)頭黴素類：化學結構及抗菌活性與頭孢菌素相仿，且以頭孢命名。頭孢西丁對各類厭氧菌及放線菌作用強，頭孢美唑(cefmetazole）對一般G⁺及G^-菌作用強，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感，對厭氧菌與頭孢西丁相似。頭孢替坦(cefotetan）對需氧（尤其是G^-菌）及厭氧菌均有活力。拉氧頭孢（moxalactam）的作用與第三代頭孢菌素相似，對脆弱類桿菌比頭孢西丁強2～8倍。(4)碳青黴烯類^［5］：亞胺培南（imipenem）抗菌譜極廣，對G⁺、G^-需氧菌及厭氧菌均有極強的活力，對酶高度穩定，在殺傷G^-桿菌時不引起內毒素過多生成。現有製劑泰能（tiemam）為本品與腎肽酶抑製劑西司他丁(cilastatin）按1∶1混合物。美羅培南（meropenem）對葡萄球菌及腸球菌作用較亞胺培南稍弱，對各種G^-桿菌則強2～32倍，對鳥分支杆菌及軍團菌亦有效。(5)單環β-內醯胺類：氨曲南（aztreonam）對G^-需氧菌(包括綠膿桿菌)作用強，類似頭孢噻肟及頭孢哌酮，但對G⁺球菌和厭氧菌幾乎無活力。卡蘆莫南(carumonam）對催產克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌的作用優於其他抗生素。(6)與β-內醯胺酶抑製劑的合劑：β-內醯胺酶抑製劑可與細菌產生的β-內醯胺酶行自殺性結合，從而保護β-內醯胺環。品種有阿莫西林-克拉維酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉維酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，優立新；sultamicillin，舒他西林）、頭孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（他唑西林）等。舒巴坦與β-內醯胺類有協同抗菌作用，可增強抗生素對不動桿菌、假單胞菌屬和脆弱類桿菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最優，可使耐哌拉西林的G^-桿菌、葡萄球菌和厭氧菌恢復敏感。　　2.氨基糖苷類抗生素^［6］：抗菌譜廣，對葡萄球菌和需氧G^-桿菌具有良好活性，某些品種對綠膿桿菌或結核分支杆菌有較強作用，對厭氧菌天然耐葯，具有抗生素後效應（PAE）。阿米卡星(amikacin）、奈替米星（netilmicin）、福提米星（fortimicin）、小諾米星（micronomicin）等有較好的葯代動力學特性，不易被細菌產生的鈍化酶破壞，耳、腎毒性較低，對包括沙雷桿菌、綠膿桿菌在內的G^-菌活力強。大觀黴素(spectinomycim）對淋球菌有高度活性。　　3.大環內酯類抗生素^［7］：抗菌譜主要為需氧G⁺、G^-球菌及厭氧球菌，對支原體屬、衣原體屬、軍團菌等也有良好作用。新品種15元環的阿奇黴素(azithromycin）、14元環的克拉黴素(clarithromycin）及羅紅霉素（roxithromycin）等在細菌細胞內濃度高，抗菌作用明顯增強，阿奇黴素對流感桿菌等G^-桿菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期長，不良反應少。　　4.林可黴素和克林黴素^［8］：抗菌譜與大環內酯類相似，主要抗G⁺球、桿菌，對各種厭氧菌（除難辨梭菌）亦有良效。在骨組織中濃度高，適用於骨關節化膿性感染。主要經膽汁、糞便排泄，可引起腸道菌群失調和偽膜性腸炎。　　5.多肽類抗生素：屬抗菌力很強但譜窄的殺菌劑，耳、腎毒性較突出，臨床用于敏感菌的嚴重感染，一般不作首選葯。萬古黴素和去甲萬古黴素對G⁺球、桿菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌有強大作用，對難辨梭菌也有極強的活力，用於治療偽膜性腸炎。替考拉寧(teicoplanin），壁黴素抗菌譜同萬古黴素，但不良反應率（6%～13%）比萬古黴素（25%）低。多粘菌素B及多粘菌素E對G^-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強，由於毒性較大僅作局部應用。　　6.喹諾酮類抗菌葯^［9］：氟喹諾酮類對G^-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強（對常用抗生素耐葯者仍可呈現敏感），對G⁺球菌也有一定活力，一些品種對結核分支杆菌、肺炎支原體、解脲支原體也有良效。組織穿透力強，體液和細胞內濃度高。近4～5年來細菌耐葯率日漸增高，尤以大腸桿菌、MRSA和綠膿桿菌為著。環丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星及司帕沙星生物利用度好（85%以上）；氟羅沙星、氧氟沙星血葯峰濃度最高；環丙沙星對G^-桿菌的體外抗菌活性最強，左旋氧氟沙星則對G⁺球菌活性相對最強。　　7.抗真菌藥物^［10］：兩性黴素B是最強的廣譜抗真菌葯，儘管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首選藥物之一。可採取遞增劑量、減少總量及與其他抗真菌葯聯合等用藥方法，或應用毒性較低的兩性黴素B脂質體。三唑類的氟康唑對大部分念珠菌屬、隱球菌屬、球孢子菌屬等有高效，但對麴黴菌多無效，葯代動力學特性好，體內活性顯著優於體外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌譜廣，對麴黴菌亦有明顯活性。半衰期均達24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用於治療一般念珠菌和隱球菌感染，或與兩性黴素B或氟康唑聯用。

　　二、細菌耐藥性的發生機制^{［1，2，11］}

　　藥物的抗菌作用需經過以下環節才能實現：(1)穿過細菌外膜（G^-菌）或肽聚糖層（G⁺菌）；(2)經受各種滅活酶的攻擊；(3)到達靶部位並與之結合。細菌耐葯正是在這幾個環節構成防禦體系的結果。耐葯機制包括：(1)改變外膜通透性，阻止抗菌葯進入菌體。(2)產生滅活酶，針對β-內醯胺類的青黴素酶、廣譜酶和超廣譜酶，可被酶抑製劑所抑制；誘導型AmpC頭孢菌素酶並不破壞抗生素的結構而是將其圍困而使之失活，故不能被舒巴坦等所抑制。後者主要由腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌及假單胞菌屬等產生，對第三代頭孢菌素多耐葯。針對氨基糖苷類的滅活酶有磷酸轉移酶、乙醯基轉移酶和核苷轉移酶等，阿米卡星受酶的影響最小。(3)改變抗菌藥物的作用靶位，細菌內膜青黴素結合蛋白（PBPs）與抗生素的親和力降低或合成新的PBPs，核糖體蛋白亞基或DNA旋轉酶發生突變，使抗菌葯失去結合位點（靶位）而不能發揮作用。(4)主動將已進入菌體的抗菌葯泵出，多見於綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，常表現為對β-內醯胺類、喹諾酮類等的多重耐葯，但產生的耐藥性不很強。據報道，在以上的耐葯機制中，產滅活酶佔80%，阻止抗生素進入佔12%，改變作用靶位佔8%。國內報道半數以上細菌、75%以上G^-桿菌產滅活酶。　　據北京、武漢和湖北地區等十餘家大醫院的統計^{［12，13］}，1996至1999年甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）對青黴素G和氨苄西林耐葯率均 >80%，MRSA和甲氧西林耐葯凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）則幾乎全部耐葯。後二者對其他廣譜抗生素耐葯率也極高，對萬古黴素全部敏感。屎腸球菌對β-內醯胺類耐葯率達60%以上，糞腸球菌和屎腸球菌對萬古黴素的耐葯率在2.4%～5.0%左右。G^-桿菌中大腸桿菌、克雷白桿菌及變形桿菌對氨苄西林耐葯率多>75%，前二者有的地區1998～1999年對哌拉西林耐葯率也升至50%以上，對第一、二代頭孢菌素耐葯率差別較大，在10%～60%之間，對第三代頭孢菌素尚敏感(耐葯率<30%)。腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌等僅對第三代頭孢菌素、氨曲南等較敏感，耐葯率在10%～60%之間，不動桿菌及綠膿桿菌對頭孢他啶和頭孢哌酮的耐葯率<25%。以上各G^-桿菌對亞胺培南仍很敏感，耐葯率<7%，對阿米卡星耐葯率<16%。對環丙沙星大腸桿菌的耐葯率>40%，其餘各菌耐葯率較低。加酶抑製劑後可顯著提高多數細菌的敏感性。1998～1999年耐葯率較1996年有所升高。加強醫護病房患者檢出菌耐葯率更高。

　　三、抗菌藥物的合理應用

　　1．抗菌葯應用的適應證：適應證為臨床或細菌學檢查能確定的細菌或真菌感染。病毒感染，無感染征的發熱，以及因基礎疾病而全身狀況不佳如營養不良、免疫低下等，都不是應用抗菌葯的指征。用抗菌葯預防「保駕」多有弊無利。但對病情危重者，抗生素的使用可適當放寬。局部用藥應盡量避免，以防誘導耐葯菌生成，可選擇不用於全身的新黴素、桿菌肽等品種。　　2.抗菌葯的選擇和配伍：對已明確病原菌的感染，要選用敏感且活力強的藥物。對一些耐葯譜很廣的菌株，要了解其敏感、耐葯特點。MRSA 和腸球菌對萬古黴素敏感，但少部分腸球菌已產生耐葯，此時可根據葯敏選用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亞胺培南等。新葯唑啉酮（oxazolidinones）和鏈陽菌素類的pristinomycin對耐葯屎腸球菌有高效。產 AmpC酶的腸桿菌屬等可用喹諾酮類或亞胺培南，並可與阿米卡星聯用。耐第三代頭孢菌素的克雷白菌屬及大腸桿菌等，宜採用頭孢西丁、頭孢美唑等頭黴素類或他唑西林等。嗜麥芽窄食單胞菌對多種抗生素耐葯，應根據葯敏選用喹諾酮類或磺胺類葯聯合含酶抑製劑的特美汀等。病原菌未明確時，應結合感染部位和當地耐葯情況經驗性用藥，同時積極做有關培養以儘早明確病因。對中樞神經系統感染，應選用能透過血腦屏障的第二、三代頭孢菌素、青黴素G、氯黴素等；對骨關節感染，選用頭孢呋辛或林可黴素類；胰腺感染選用能透過血胰屏障的第三代頭孢菌素、氨曲南、氧氟沙星、亞胺培南等。對病原菌未明的嚴重感染或多種病原菌引起的混合感染，可考慮聯合應用抗生素。合理的配伍是繁殖期殺菌劑加靜止期殺菌劑，如β-內醯胺類加氨基糖苷類，可起協同作用。靜止期殺菌劑加快效抑菌劑有累加或協同作用，如氨基糖苷類加大環內酯類。快效抑菌劑加慢效抑菌劑有累加作用，如大環內酯類加磺胺葯。快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯合用藥有可能導致後者的活性減弱，因可迅速抑制細菌蛋白合成而使其不能進入繁殖期。　　3．正確設定劑量和用藥方案^［11］：用藥量應能保證血和感染組織達殺菌或抑菌濃度而又不引起明顯毒副反應。血葯濃度大於4倍最小抑菌濃度（MIC）可望獲得良好療效。有些藥物具有濃度依賴性滅菌作用，如氨基糖苷類和喹諾酮類，加大劑量能提高抗菌活力，但要注意毒性反應。β-內醯胺類不具有濃度依賴性殺菌作用。對中、重度感染，最好先靜脈給葯。多數抗菌葯應加入100 ml液體中0.5～1 h內滴完；氯黴素、林可黴素、萬古黴素、兩性黴素B則應加入250 ml液體，紅霉素加入500 ml液體中點滴，以減輕不良反應。投藥次數應根據藥物的血清消除半衰期及抗菌特性。β-內醯胺類的半衰期多在2 h以內，且殺菌作用呈時間依賴性，即藥物濃度高於MIC的時間越長，療效越好。因此要增加給葯次數，最好每6～8 h一次。氨基糖苷類則不同，它們具有PAE，即血葯濃度降至MIC以下時，細菌仍因核糖體蛋白合成障礙而不能繁殖（可長達8～10 h），故全天劑量一次靜滴即可，耳、腎毒性也低。喹諾酮類半衰期長，也具有PAE，多12 h給葯一次。用藥方案確定後，一般應在72 h後評定療效，不宜頻繁更換抗菌葯。臨床癥狀消失、體溫和白細胞恢復正常3 d以上，可以考慮停葯。　　4．危重感染的抗菌葯治療^［3］：危重病人多有免疫功能降低，感染早期往往缺乏病原學依據，故應及早開始經驗性抗菌葯治療。選葯時，要依照全面覆蓋的方針，即所用藥物應能控制常見G^-腸道桿菌、綠膿桿菌和G⁺球菌，對有誤吸病史或腹腔、盆腔感染者，還應考慮並用抗厭氧菌藥物。盡量選用毒副作用少的β-內醯胺類，劑量要足，投藥方法要正確。以下幾種經驗用藥方案可供參考：（1）哌拉西林＋氯唑西林＋阿米卡星；（2）第三代頭孢菌素如頭孢他啶＋阿米卡星或奈替米星；（3）亞胺培南，必要時加一種氨基糖苷類；（4）氨曲南＋萬古黴素。以上方案可酌情加β-內醯胺酶抑製劑。

作者單位：崔德健（北京，解放軍第304醫院呼吸內科　100037）

參考文獻

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收稿日期：2000-06-30

（本文編輯：胡朝暉）