【藥品安全】耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的這些事

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的相關文獻最早見於上世紀 60 年代，1961 年的時候一個叫 Jevons 的英國人首次發現了這種細菌的存在，也被稱為苯唑西林耐葯的金黃色葡萄球菌（ORSA）。

不論是由於自然選擇，還是由於 β 內醯胺類抗菌藥物的廣泛使用的篩選壓力，表現為對苯唑西林（CLSI 等實驗室篩選標準已修訂為對頭孢西丁）耐葯的金黃色葡萄球菌都稱為 MRSA。

MRSA 的類別

1982 年在美國的密西西比首次報到了社區獲得性 MRSA（CA-MRSA）。2005 年從一個荷蘭家庭成員身體中分離得到了一種不同基因型的 MRSA，並且發現這種 MRSA 在當地養殖場中高度流行，進而首次發現了豬也可以作為 MRSA 的宿主，稱為動物源性 MRSA（LA-MRSA）。

隨著 MRSA 檢出率的不斷增加，MRSA 導致的感染報道呈逐年的上升趨勢。由於 MRSA 高耐葯，治療上非常棘手，可選藥物種類有限，主要為萬古黴素、利奈唑胺等。

隨著萬古黴素等治療藥物的使用，1997 年日本首次報道了萬古黴素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）和異質性耐萬古黴素金黃色葡萄球菌（h-VRSA）。2013 年柳葉刀在線發文報道了歐洲首例耐萬古黴素金黃色葡萄球菌（VRSA）。目前也有資料提示，我國已有 h-VRSA、VISA 的報道，尚未發現耐萬古黴素金黃色葡萄球菌（VRSA）的報道。

CA-MRSA 和 HA-MRSA 的鑒別

MRSA 作為醫院和社區獲得性感染的重要致病原一直受到臨床醫生、藥師、感染控制、科研等相關人員的高度關注。其中以 CA-MRSA、HA-MRSA（醫院獲得性 MRSA，hospital-associated MRSA）受關注程度最高，相關研究也開展得較深入。

2012 年我國發布了甲氧西林耐葯的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識，對 CA-MRSA 和 HA-MRSA 感染的特點進行了一定的總結。

主要的鑒別要點

CA-MRSA：門診患者為主，包括年輕健康人、學生、運動員、軍人等。容易發生在皮膚軟組織，表現為蜂窩織炎、膿腫等，可引起如致死性的 CAP、敗血症休克、骨和關節的感染等。病史可能無特殊，與 HA-MRSA 相比，多數 對非 β 類敏感。耐葯基因主要為 SCCmec IV、V。

HA-MRSA：住院患者為主，多為體弱、合併症、重症、慢病和老年患者，病史中常有 MRSA 定植史，或者住院、手術、感染、插管等病史。常表現為無明顯感染來源的菌血症，也見於外科感染，潰瘍感染，呼吸機相關性肺炎、導管相關感染等。不容易發生社區傳播。常多重耐葯，可選藥物很少，耐葯基因主要為 SCCmec I-III。

查閱文獻發現國內 CA-MRSA 導致的肺炎病例較少，主要為零星散發報告。這些信息提示我們對於 CA-MRSA 和 HA-MRSA 的治療、防範等措施應有所區分。但是兩者的鑒別存在一定的難度，需要在葯敏實驗的基礎上進一步做基因分型的檢測。

MRSA 的耐葯現狀

社區獲得性 MRSA 通常只對 β 內醯胺類抗生素耐葯，近期研究發現其開始對紅霉素等大環內酯類及環丙沙星等氟喹諾酮類藥物表現出耐葯。

牛瑞兵等 2015 年 7 月在《中國感染控制雜誌》上發表文章，該院 CA-MRSA 對大環內酯類藥物紅霉素耐葯率為 69.57%；克林黴素 47.83%；左氧氟沙星為 13.04%；環丙沙星 30.43%；莫西沙星 21.74%。其他一些國內醫院的文獻報道中也有類似情況。

2012 年的 MRSA 肺炎共識中指出我國 MRSA 分離株主要是 HA-MRSA 分離株，對紅霉素和克林黴素耐葯率高。因此對於院內感染的 MRSA 不建議使用這兩種藥物。當然這與 CA-MRSA 多為皮膚軟組織感染，這類感染送檢率較低有一定關係。

CHINET 2014 年的監測結果中並未對標本 進行 CA-MRSA 和 HA-MRSA 區分，但是仍可看出 MRSA 整體上對於 β 內醯胺以外的抗菌藥物耐葯的形勢 嚴峻，對可選藥物的種類有非常大的限制。

圖 1. 2014 年 CHINET 公布 MSSA（4022 株）與 MRSA（3172 株）的耐葯率（%）

從上圖中我們發現 MRSA 對於氨基糖苷和喹諾酮類藥物也呈現出較高程度的耐葯，而磺胺作為一種傳統的抑菌藥物，對部分常見感染性疾病致病菌有較高程度耐葯，臨床上單獨使用的情況較少，儘管在 2012 年 MRSA 肺炎共識中推薦其可作為 MRSA 治療藥物單獨使用，但是對於這一問題仍存在一定爭議。

MRSA 的治療藥物與建議

在 2012 年的共識中對於 MRSA 的治療藥物有一個非常詳細的表格。限於本文篇幅做簡要介紹（詳細內容還請大家看具體指南）：

不可單用的：利福平（建議是絕對不能）、氨基糖苷、夫西地酸（除非局部使用）、四環素；

可用於皮膚軟組織感染的：克林黴素、磺胺復方製劑、夫西地酸、達托黴素、莫匹羅星、利奈唑胺、利福平、四環素、替加環素、萬古黴素；

可用於骨組織感染的：克林黴素、夫西地酸（輔助治療）、利福平、萬古黴素；

菌血症：達托黴素、利奈唑胺、利福平（限於血管內導管修復處理的輔助）、替考拉寧（需要負荷劑量，但是充分的劑量水平難以預計）、萬古黴素。

其他一些建議

氨基糖苷用於預防。

氯黴素用於中樞神經系統感染。

莫匹羅星用於膿皰病及清除治療。可發生高水平耐葯。

鏈陽黴素為儲備藥物，用於糖肽類中介和耐葯菌的感染。

利福平、四環素用於攜帶和清除治療。

達托黴素不用於肺部感染。

替考拉寧、萬古黴素口服不吸收。

其他內容具體見指南原文，不逐一列出。

2014 年 The Clinical Respiratory Journal 雜誌發表了亞洲十餘專家共同合作完成的的亞洲 MRSA 院內獲得性肺炎診療共識，共識中對治療藥物的選擇做了一些推薦，簡單總結如下：

萬古黴素：治療 MRSA 的經典藥物。

替考拉寧：肺組織穿透力有限，需要較高劑量以達到足夠谷濃度，最佳劑量尚不明確。

特拉萬星：療效與萬古黴素相似，我國尚未上市。

利奈唑胺：肺組織濃度高，可以有效清楚病原菌，治療 MRSA 院內肺炎的臨床療效得到了證據證實，口服劑型可以作為貫序治療。

奎奴普丁/達福普丁、達巴萬星、替加環素、頭孢吡普、頭孢洛林、奧利萬星：治療 MRSA 院內肺炎的療效尚未得到有力證實。

MRSA 的防控

亞洲共識中同時指出，對於存在 MRSA 定植風險的人群可以採取去定植的方法降低攜帶和感染風險。也有專家指出普遍性的去定植可能造成醫療資源的浪費。

目前常用的兩種去定植的方法為莫匹羅星鼻前庭塗抹和氯己定噴淋。有很多的文獻報道支持去定植可以降低骨科手術病人、免疫缺陷病人和 ICU 病人等高風險人群感染的風險。但是根據我國 MRSA 的發病率和醫療資源的有限性，筆者認為對於 MRSA 的普遍去定植應慎重，而對於高危人群可以作為一種感染控制策略加以考慮。

今年 9 月 The Lancet 上發表了一篇文章，內容是英國蘇格蘭地區 CA-MRSA 和 HA-MRSA 的感控策略和國家抗菌藥物管理效果的非線性時間序列研究。該研究調查了蘇格蘭地區多達 128 萬的住院患者和 45 萬首次就診成人。研究結果表明在加強抗菌藥物的管理和限制抗菌藥物使用的條件下可以極大的降低 MRSA 的檢出率，分別為院內 50%，社區 47%。

這也提醒著我們：儘管我國 MRSA 的流行趨勢尚不如歐美國家，但是面對越來越嚴峻的 MRSA 防控形勢，或許我們可以做的也有很多。

來源：感染時間
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