131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)
前 言
131I 是治療分化型甲狀腺癌 (DTC) 的重要手段,隨著 DTC 發病率的逐漸增高,近年來對 131 131
一、DTC
的定義及國內外發病率
問題 1:DTC 的定義
DTC 起源於甲狀腺濾泡上皮細胞,主要包括甲狀腺乳頭狀癌 (PTC) 和甲狀腺濾泡狀癌(FTC)。大部分 DTC 進展緩慢,近似良性病程,10 年生存率高,但某些組織學亞型,如 PTC 的高細胞型、柱狀細胞型、瀰漫硬化型、實體亞型和 FTC 的廣泛浸潤型等易發生甲狀腺腺外侵犯、血管侵襲和遠處轉移,複發率高,預後相對較差。
問題 2:甲狀腺癌發病率
甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤,佔全身惡性腫瘤的 1.1%。甲狀腺癌發病率已列惡性腫瘤前 10 位。其中在女性惡性腫瘤中位於第 8 位。地理位置、年齡和性別的不同,甲狀腺癌發病率也不同,男:女發病比例約為 1:3。
甲狀腺癌死亡率低,約佔所有腫瘤死亡的 0.2%,表明大多數甲狀腺癌預後較好。近年來,甲狀腺癌發病率明顯上升,但死亡率卻在下降。甲狀腺癌 5 年相對生存率達 95% 以上,這與甲狀腺癌的早期診斷和治療水平的不斷提高有關。
二、DTC
的診斷和治療方法
DTC 是一種可治癒性惡性腫瘤,其診斷和治療需要醫學超聲學、病理學、外科學、核醫學、內分泌學、腫瘤學、放射學等多學科的聯合協同。
問題 3:甲狀腺結節及其評估
甲狀腺結節是指影像學檢查發現的、與周圍正常甲狀腺組織呈不同表現的獨立病變,可單發或多發。體格檢查未能觸及而在影像學檢查偶然發現的結節稱作「甲狀腺意外結節」或「甲狀腺偶發瘤或意外瘤」。
甲狀腺結節很常見,一般人群中通過觸診的檢出率為 3%-7%,依據解析度不同超聲檢出率可高達 20%-76%。其中,5%-15% 的甲狀腺結節為惡性病變,即甲狀腺癌,DTC 占甲狀腺癌的 90%。
良惡性甲狀腺結節的臨床處理不同,對患者生存質量 (QOL) 的影響和涉及的醫療費用也有明顯差異。因此,甲狀腺結節的良惡性鑒別是臨床評估的要點。
甲狀腺癌家族史,頸部受照射史,年齡 <15 歲,男性,結節生長迅速,在除外聲帶病變(如炎性反應或息肉等)後的持續性聲音嘶啞、發音困難,結節形狀不規則,與周圍組織粘連固定等臨床特徵常提示結節可能為惡性。
甲狀腺結節惡性的風險隨血清促甲狀腺激素(TSH)的升高而增高,因此應重視評價 TSH 高於正常水平的甲狀腺結節。由於多種甲狀腺疾病,包括 DTC、甲狀腺腫、甲狀腺組織炎性反應或損傷、甲狀腺功能亢進症(簡稱甲亢)等,均可引起血清甲狀腺球蛋白 (Tg) 水平升高,因此血清 Tg 不能鑒別甲狀腺結節的良惡性。降鈣素 (Ct) 由甲狀腺濾泡旁細胞分泌。血清 Ct> 100 ng/L 提示甲狀腺髓樣癌(MTC) 。
推薦 1:甲狀腺結節的評估要點是良惡性鑒別(推薦級別:A)。
推薦 2:重視評價有甲狀腺癌家族史、頸部受照射史、年齡、性別等與惡性特徵相關的甲狀腺結節(推薦級別:A)。
推薦 3:應常規檢測甲狀腺結節患者的血清 TSH 水平(推薦級別:A)。
推薦 4:不建議用血清 Tg 來評估甲狀腺結節的良惡性(推薦級別:E)。
推薦 5:檢測血清 Ct 用於除外 MTC(推薦級別:I)。
問題 4:超聲檢查在甲狀腺結節評估中的作用
高解析度超聲檢查是評估甲狀腺結節的首選方法,但其診斷能力與超聲醫師的臨床經驗相關。
對具有惡性相關特徵、觸診懷疑或在 X 線、CT、MRI、甲狀腺 SPECT 顯像、18 F-2- 氟 -2- 脫氧 -D- 葡萄糖 (FDG) PET 顯像中提示的「甲狀腺結節」均應行頸部超聲檢查。
頸部超聲檢查可證實「甲狀腺結節」的存在,確定其大小、數量、位置、質地(實性或囊性)、形狀、邊界、包膜、鈣化、血供和其與周圍組織的關係等,同時可評估頸部區域有無淋巴結以及淋巴結的大小、形態和結構特點。
以下超聲徵象有助於甲狀腺結節的良惡性鑒別,並提示甲狀腺癌的可能性大:實性低回聲結節;結節內血供豐富(TSH 正常情況下);結節形態和邊緣不規則、暈圈缺如;微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化灶;伴有頸部淋巴結超聲影像異常(如淋巴結呈圓形、邊界不規則或模糊、內部回聲不均、內部出現鈣化、皮髓質分界不清、淋巴門消失或囊性變等)。如伴有多項徵象,提示結節惡性的特異性高。
近年來,彈性超聲和甲狀腺超聲造影技術在評估甲狀腺結節中的應用日益增多,其臨床價值有待進一步研究。
推薦 6:超聲檢查可協助鑒別甲狀腺結節的良惡性,鑒別能力與超聲醫師的臨床經驗相關(推薦級別:C)。
問題 5:其他影像學在甲狀腺結節評估中的作用
受顯像儀 (SPECT) 解析度的限制,甲狀腺核素顯像適用於評估直徑>1 cm 的甲狀腺結節。在單個(或多個)結節伴有血清 TSH 降低時,甲狀腺 131
在評估甲狀腺結節良惡性方面,超聲優於 CT 和 MRI。對於擬行手術治療的甲狀腺結節,術前行頸部 CT 或 MRI 檢查有助於顯示結節與周圍解剖結構的關係,尋找可疑淋巴結,協助制定手術方案,但應盡量避免使用含碘造影劑。CT 和 MRI 對判斷患者是否存在肺、骨、腦轉移病灶有重要作用。
18F-FDG PET 顯像能夠反映甲狀腺結節的葡萄糖代謝狀態,高 18 F-FDG 攝取的甲狀腺結節中有 33% 為惡性,但某些良性結節也會攝取 18 F-FDG,因此 18 F-FDG PET 顯像不能準確鑒別甲狀腺結節的良惡性,但其對失分化的轉移病灶檢出率較高。
推薦 7:直徑 >1 cm 且伴有血清 TSH 降低的甲狀腺結節,應行甲狀腺 131
推薦 8:不建議將 CT、MRI 和 18F-FDG PET 檢查作為評估甲狀腺結節良惡性的常規方法(推薦級別:E)。
問題 6:FNAB 在 DTC 甲狀腺結節評估中的作用
術前通過 FNAB 診斷甲狀腺癌的靈敏度為 83% (65%-98%),特異性為 92%(72%-100%),陽性預測值為 75%(50%-96%),假陰性率為 5%(1%-11%),假陽性率為 5%(0%-7%)。
對凡直徑 >1 cm 的甲狀腺結節,均可考慮 FNAB; 直徑 <1 cm 的甲狀腺結節,不推薦常規行 FNAB,但如存在前述提示結節惡性徵象,可考慮超聲引導下 FNAB。
對經甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的「熱結節」以及超聲提示為純囊性的結節,因極少合併惡性病變,不推薦 FNAB。濾泡性病變無法通過 FNAB 評價包膜侵犯或血管浸潤,不推薦 FNAB。超聲影像已高度懷疑為惡性的結節,無進一步行 FNAB 必要,可直接考慮手術。
對經 FNAB 仍不能確定良惡性的甲狀腺結節,取穿刺標本進行某些甲狀腺癌的分子標誌物檢測,如檢測基因 V-raf 鼠肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體 Bl(BRAF) 突變有助於提高確診率。檢測手術前穿刺標本的 BRAF 突變狀況,還有助於 PTC 的診斷和臨床預後預測,便於制定個體化的診治方案。
推薦 9:術前評估甲狀腺結節良惡性時,FNAB 是靈敏度和特異性最高的方法(推薦級別:A)。
推薦 10: 超聲引導下 FNAB 可以提高取材成功率和診斷準確性(推薦級別:B)。
推薦 11: 經 FNAB 仍不能確定良惡性的甲狀腺結節,可對穿刺標本進行甲狀腺癌分子標誌物檢測(推薦級別:C)。
問題 7:DTC 的術式及淋巴結處理原則
DTC 的甲狀腺切除術式主要包括全或近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉 + 峽部切除術。全甲狀腺切除術即切除所有甲狀腺組織,無肉眼可見的甲狀腺組織殘存;近全甲狀腺切除術即切除幾乎所有肉眼可見的甲狀腺組織(保留 <1 g 的非腫瘤性甲狀腺組織,如喉返神經入喉處或甲狀旁腺處的非腫瘤性甲狀腺組織)。
全或近全甲狀腺切除術有利於一次性切除多灶性病變;有利於術後監控腫瘤的複發和轉移;有利於術後 131
與全或近全甲狀腺切除術相比,甲狀腺腺葉 + 峽部切除術利於保護甲狀旁腺功能,可減少對側喉返神經損傷,但這種術式可能遺漏對側甲狀腺內的微小病灶,不利於術後通過血清 Tg 和 131 131
頸部淋巴結轉移是 DTC 患者(尤其是 >45 歲者)複發率增高和生存率降低的危險因素。20%-90% 的 DTC 患者在確診時已存在頸部淋巴結轉移,多發生於頸部中央區;28%-33% 的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現,而是在預防性中央區淋巴結清掃後獲得診斷,並因此改變了 DTC 的分期和術後處理方案。
問題 8:術後病理與術前評估不一致時的再次手術問題
按良性甲狀腺疾病手術,但術後病理診斷為 DTC 者,根據已有的臨床資料評估 DTC 的基於腫瘤、淋巴結及遠處轉移的分期 (TNM) 和複發危險度分層,結合再次手術的風險、隨訪的便利性、患者的意願和依從性等因素,在與患者充分溝通的基礎上,決定後續處理方案。需要進行再次手術者,建議在患者自身條件允許的情況下及早或待術區水腫消退後施行。
鑒於再次手術發生嚴重術後併發症風險較首次手術增高,因此再次手術時應特別注意保護甲狀旁腺和喉返神經。
推薦 12: 術後病理與術前評估不一致時,應根據腫瘤的 TNM 分期和複發危險度分層、再次手術的風險、隨訪的便利性、患者的意願和依從性等因素,進行綜合分析,確定是否再次手術(推薦級別:C)。
問題 9:DTC 術後分期的意義
DTC 的術後分期和複發危險度分層有助於預測患者的預後;指導術後制定個體化治療方案,包括 131
為準確評估 DTC 患者的預後,已有多個 DTC 的危險分層系統,如 TNM,基於遠處轉移、年齡、腫瘤是否完全切除、甲狀腺腺外侵犯及腫瘤大小的評分 (MACIS) 等。目前最常使用的 DTC 術後分層系統是美國癌症聯合委員會 (AJCC) 的 TNM 分期(表 2),此系統是基於病理學特徵和年齡的分層系統。
分層系統主要側重預測 DTC 的死亡相關風險。但這些分層系統均未將近年來逐漸引人關注的與 DTC 複發、死亡率密切相關的分子特徵(如 BRAFV6COE 突變等)納入評估範圍。多中心回顧性研究顯示 BRAFWCOE 突變組患者複發及死亡率明顯高於未突變組,提示 BRAFV600E 突變等分子特徵與 DTC 的死亡風險相關。
問題 10:DTC 複發危險度分層
DTC 長期生存率很高,術後風險分層的意義更側重於預測複發而不是死亡風險。131 I 治療前高刺激性 Tg 水平對術後 131
本《指南》推薦採用下述的 3 級分層(表 3)。在完善更加合理的分期和複發危險度分層系統的基礎上,認識對患者進行動態評估的重要性,以及時避免過度治療及治療不足問題。
推薦 13:DTC 患者均應進行術後 AJCC TNM 分期和複發危險度低、中、高危分層,以助於預測患者預後,指導個體化的術後治療和隨訪方案(推薦級別:A)。
三、DTC 131I
治療概述
問題 11:131I 治療 DTC 的臨床價值
131I 已成為 DTC 術後治療的主要手段之一。131I 治療 DTC 一是採用 131I 清除術後殘留的甲狀腺組織,簡稱清甲;二是採用 131
DTC 術後 131 131
(2) 清甲是清灶治療的基礎,有利於術後 131 131
(3) 有利於 DTC 術後的再分期。清甲後的 131 131 131
(4) 輔助治療潛在的 DTC 病灶。DTC 常具有雙側、微小多灶性、局部潛伏及發展期長、複發率高的特點。清甲治療對術後可能殘存的癌細胞有清除作用,包括隱匿於術後殘留甲狀腺組織中的微小癌病灶、已侵襲到甲狀腺以外的隱匿轉移灶、或因病情不允許或手術無法切除的潛在 DTC 病灶等。
DTC 術後經 131 131
131I 治療有其局限性,DTC 患者的發病年齡、病灶對 131 131 131
四、131I
清甲治療
問題 12:131I 清甲治療的適應證與禁忌證
對於術後患者應根據病理結果,綜合評估是否有周圍組織侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移以及患者的意願等,根據評估結果確定是否進行清甲治療。對存在癌組織周圍組織明顯侵犯(術中可見)、淋巴結轉移或遠處轉移(如肺、骨、腦等器官)者需行 131
腫瘤較小 (≤1 cm),沒有周圍組織的明顯侵犯、淋巴結轉移及其他侵襲性特徵者可不推薦行 131 131
131I 治療的禁忌證:(1) 妊娠期和哺乳期婦女;(2) 計劃 6 個月內妊娠者。
推薦 14: DTC 手術後,選擇性應用 131
推薦 15:妊娠期、哺乳期、計劃短期(6 個月)內妊娠者
禁忌 131
131I 清甲治療前評估包括測定甲狀腺激素、TSH、Tg、甲狀腺球蛋白抗體 (TgAb)、血常規、肝腎功能,頸部超聲、心電圖、胸部 CT 或胸部 X 線檢查等。
有清甲治療適應證,但在治療前評估中發現殘留甲狀腺組織過多,應建議先再次手術,盡量切除殘留甲狀腺組織,否則清甲效果較差,可能需要多次清甲治療才能完全清除殘留甲狀腺組織。清甲治療雖然可以清除殘留甲狀腺,但不推薦以此替代手術。如在清甲治療前的評估中發現可採用手術方法切除的 DTC 轉移灶,也應先行再次手術。
在患者有再次手術的禁忌證或拒絕再次手術時,或外科醫師評估後認為不適合再次手術者,可考慮直接進行清甲治療。對殘留較多甲狀腺組織的患者清甲治療時要注意預防頸前水腫、放射性甲狀腺炎,可給予糖皮質激素,或採用較低劑量分次清甲的方法。一般狀態差、伴隨有其他嚴重疾病或其他高危惡性腫瘤者,先糾正一般狀態、治療伴隨疾病,之後再考慮清甲治療。
正常甲狀腺濾泡上皮細胞和 DTC 細胞的胞膜上表達 NIS,在 TSH 刺激下可使其攝取 131
升高內源性 TSH 的方法是:術後不服甲狀腺素藥物,約術後 4 周行 131 131 131
131I 的療效有賴於進入殘留甲狀腺組織和 DTC 病灶內的 131 131
增強 CT 常用的造影劑如碘海醇注射液(歐乃派克)和碘普羅胺(優維顯),其活性成分為三碘苯甲酸的衍生物,其含碘量 150 mg/ml,如一次注射造影劑 100 ml,攝人的碘比每日要求基本攝碘量高 30 萬倍,這樣會明顯降低病灶對放射性碘的攝取。如已行增強 CT 檢查,建議 1-2 個月後再行 131
清甲治療前可進行診斷性全身 131 131
然而,有觀點認為無須在清甲治療前進行 Dx-WBS。因為 Dx-WBS 所用的低劑量 131 131 131
避免「頓抑」現象的方法包括:Dx-WBS 使用低劑量 131 123 131 131
實施清甲治療前,育齡婦女推薦進行妊娠測試。此外,還應向患者介紹治療目的、實施過程、治療後可能出現的不良反應等,並進行輻射安全防護指導。
推薦 16:131I 清甲治療前評估發現有再次手術指征者,應先行手術治療;在患者有再次手術的禁忌證或拒絕再次手術時,可考慮直接進行清甲治療(推薦級別:C)。
推薦 17: 清甲治療前,停用左旋甲狀腺素 (L-T4) 至少 2 周或使用 thTSH,使血清 TSH 升高至>30 mU/L(推薦級別:A)。
推薦 18:131I 清甲治療前應低碘飲食(<50 ug/d),避免應用含碘造影劑和藥物(如胺碘酮等)(推薦級別:B)。
推薦 19: 不推薦或反對清甲治療前 131
推薦 20:131I 清甲治療前對患者進行輻射安全防護指導(推薦級別:B)。
問題 14:131I 清甲治療劑量
清甲劑量一般給予 131 131
推薦 21: 非高危 DTC 患者清甲治療的 131
推薦 22: 在兼顧清灶目的時,DTC 清甲治療的 131
問題 15: 清甲治療的短期不良反應及其處置
治療劑量的 131
有研究顯示在 131 131 131
大量飲水、多排尿和服用緩瀉劑等有助於減輕腹腔和盆腔的輻射損傷,但需注意可能引發的電解質紊亂。合併其他慢性疾病和(或)高齡 DTC 患者,持續甲減加上清甲後 131
另外,清甲治療後短期內患者可能出現一些心理方面的改變,如無聊感、焦慮、失眠、恐懼等,這並非 131
問題 16:131I 清甲治療後全身顯像(Rx-WBS)的意義
一般在 131 131 131
推薦 23:131I 清甲治療後 2-10 d 內應進行 Rx-WBS 檢查(推薦級別:B)。
問題 17:131I 清甲治療後的甲狀腺素治療
通常清甲治療後 24-72 h 開始(或繼續)口服甲狀腺素,常規用藥為 L-T4。而清甲前殘留較多甲狀腺組織者,其清甲的 131
推薦 24: 治療前停用甲狀腺素的 DTC 患者 131
問題 18: 清甲治療的短期隨診及療效評價
清甲治療 1-3 個月應常規隨診,進行甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb 水平監測,及時了解 Tg 變化,調整甲狀腺素劑量,將 TSH 控制至相應的抑制水平。必要時加做頸部超聲監測可疑轉移淋巴結經 131
清甲成功的判斷標準:131I 顯像甲狀腺床無放射性濃聚或停用 T4 後刺激性 Tg<1 ug/L;DTC 完全緩解的標準:甲狀腺手術後行放射性碘清除殘餘甲狀腺組織的患者滿足如下標準,被認為腫瘤完全緩解。(1) 沒有腫瘤存在的臨床證據;(2) 沒有腫瘤存在的影像學證據;(3) 清甲治療後 131 131
如清甲成功且未發現轉移則每年隨訪 1 次,若發生轉移,應儘早安排治療。
問題 19: 重複 131
首次清甲後仍有殘留甲狀腺組織者,為達到完全清甲的治療目標,可進行再次清甲治療。再次清甲的 131
部分患者單次清甲治療不能完全清除殘留甲狀腺,多見於清甲治療前殘留甲狀腺組織較多,或殘留甲狀腺組織和 DTC 病灶攝取 131 131 131
五、131I
清除 DTC
轉移性病灶(清灶)
問題 20:131I 清灶治療的作用
隨訪中發現的轉移灶可能是初次清甲治療後殘留的病灶,也可能是新發病灶。局部複發或轉移可發生於甲狀腺床、頸部軟組織和淋巴結,遠處轉移可發生於肺、骨、腦等。
由於 DTC 轉移性病灶(包括局部淋巴結轉移和遠處轉移)具有攝取 131 131 131 131
年輕患者獲得治癒的可能性較大,軟組織和肺部的體積小的病灶易被清除;已形成較大體積、實質性腫塊的轉移灶或合併骨質破壞的骨轉移灶,即使病灶明顯攝取 131 131 131
推薦 25: 對攝碘性 DTC 轉移或複發病灶,可選擇性應用 131
問題 21: 清灶治療前準備
患者準備同清甲治療,在治療前建議對患者的病情進行評估,制定相應後續治療方案。
問題 22: 淋巴結轉移病灶的治療
頸部淋巴結是 DTC 最常見的轉移部位,尤其是 DTC 患者,既可以發生腫瘤同側淋巴結轉移,也可發生雙側淋巴結轉移。鎖骨上區、縱隔區也是淋巴結轉移的好發部位。131I 是治療 DTC 淋巴結轉移的有效方法之一,其前提是病灶攝取 131 131 131
推薦 26: 頸部淋巴結轉移者,給予 131
問題 23: 肺轉移病灶的治療
DTC 肺轉移有多種表現:(1)單髮結節;(2)多發小結節 (直徑≤1 cm);(3) 多發大結節;(4)雙肺瀰漫性轉移等。多發小結節 131
因此,肺轉移患者只要病灶能攝取 131 131
肺轉移 131 131
DTC 肺轉移患者 131
推薦 27:131I 是治療 DTC 肺轉移的有效方法.131I 治療 DTC 肺轉移的常用劑量為 5.55- 7.4 CBq(推薦級別:A)。
問題 24: 骨轉移病灶的治療
131I 對骨轉移病灶治療的療效不如肺轉移病灶,但大部分患者經過治療後病情穩定,部分患者的轉移病灶數量可減少或消失。雖然 131 131
骨轉移灶伴急性腫脹可能導致嚴重疼痛、骨折或神經系統併發症,可採用外照射並同時使用糖皮質激素,以緩解潛在的 TSH 刺激和(或)外照射所引起的癥狀。對於骨痛患者可以給予 Sr 等放射性藥物治療。無癥狀、不攝碘、對鄰近關鍵組織結構無威脅的穩定期骨轉移灶,目前無充分證據支持進行 131
推薦 28: 孤立的有癥狀的骨轉移灶宜考慮外科手術切除(推薦級別:B)。
推薦 29: 雖然 131 131
問題 25: 神經系統轉移病灶的治療
腦轉移多見於進展期老年患者,預後很差。外科手術切除和外照射是主要治療手段。不管中樞神經系統轉移灶是否攝碘,都應當首先考慮外科手術。不適合外科手術的中樞神經系統轉移灶應考慮精確外放療,多灶性轉移可考慮全腦和全脊髓放療。
131I 是治療腦轉移的方法之一,但 131 131
推薦 30: 不管中樞神經系統轉移灶是否攝碘,都應當首先考慮外科手術治療(推薦級別:B)。
推薦 31: 腦轉移患者在給予 131
131I 是治療 DTC 轉移病灶的有效方法。但部分患者病情複雜或進展較快,聯合多學科、多種治療方法能夠提高治療效果,緩解病情,延長患者的生存期。建議結合患者病情考慮 131 131
推薦 32:DTC 患者給予綜合治療是提高療效的有效方法(推薦級別:C)。
問題 26: 清灶治療的療效評價和隨訪
首次 131 131 131 131 131 131 131
清灶治療 6 個月後,可進行療效評估。如治療有效(血清 Tg 持續下降,影像學檢查顯示轉移灶縮小、減少),可重複清灶治療。若清灶治療後血清 Tg 仍持續升高,或影像學檢查顯示轉移灶增大、增多,或 18F-FDG PET 發現新增的高代謝病灶,應重新評估患者病情後決定是否繼續 131
DTC 患者經手術治療和 131 131 131
如果沒有發現病灶,且抑制性 Tg<10>10 ug/L),但影像學檢查未發現病灶的患者,可經驗性給予 3.7-7.4 GBq131I 治療;如治療後 131 131
此種經驗性治療尚存爭議,Pacini 等的研究顯示未經 131
推薦 33: 在隨訪中血清 Tg 水平持續增高,但影像學檢查未發現病灶者可經驗性給予 3.7-7.4 GBq 131I 治療。治療後 Rx-WBS 發現 DTC 病灶或血清 Tg 水平減低,可重複 131 131
推薦 34: 首次 131 131
六、TSH
抑制治療
問題 27:TSH 抑制治療的作用
TSH 水平是甲狀腺癌複發及病死率的獨立預測因素,兩者間呈正相關的關係。TSH 抑制治療是指手術後或清甲治療後應用甲狀腺激素將 TSH 抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度,一方面補充 DTC 患者所缺乏的甲狀腺激素,另一方面抑制 DTC 細胞生長。此治療方法可明顯降低甲狀腺癌複發和死亡的危險性、提高患者的生存率、改善患者的生存質量。TSH 抑制治療不是單純的甲狀腺激素替代治療,是一種新的治療理念。一般均於 131
TSH 抑制治療用藥首選 L-T4 口服製劑。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和 T3/T4 比例不穩定,可能帶來 TSH 波動,因此不建議在長期抑制治療中作為首選。
推薦 35:DTC 患者 131
問題 28:TSH 抑制治療的目標
研究表明:TSH 抑制治療可使 DTC 術後複發率顯著降低,患者的生存時間顯著延長。TSH 抑制水平與 DTC 的複發、轉移和相關死亡的關係密切,尤其對高危 DTC 患者。TSH>2 mU/L 時癌症相關死亡和複發增加。高危 DTC 患者 TSH 抑制 <0.1 mU/L 時,腫瘤複發、轉移及病死率均顯著降低。低危 DTC 患者 TSH 應抑制在 0.1-0.5 mU/L,TSH 抑制 <0.1 mU/L 時,無額外收益。而某些分化低的 DTC 的生長、增殖並非依賴於 TSH,對此類患者,即使將 TSH 抑制到很低水平,仍難減緩病情進展。
目前臨床上主要根據患者的危險度分層來決定 TSH 抑制的水平,中、高危 DTC 患者 TSH 抑制至 <0.1 mU/L,低危 DTC 患者 TSH 抑制在 0.1-0.5 mU/L。
推薦 36: 131I 治療後根據患者危險度分層及時給予相應的 TSH 抑制治療,中、高危 DTC 患者 TSH 抑制至 <0.1 mU/L,低危 DTC 患者 TSH 抑制在 0.1-0.5 mU/L(推薦級別:B)。
問題 29:TSH 抑制治療時 L-T4 劑量調整
對患者個體而言,抑制治療的 L-T4 劑量就是達到 TSH 抑制目標。對已清除全部甲狀腺的 DTC 患者,抑制治療的 L-T4 劑量通常高於單純替代劑量,平均約為 1.5- 2.5 ug。kg-1.d-1;老年患者中,達到 TSH 抑制的 L-T4 劑量較年輕人低 20%- 30%,因老年人甲狀腺激素外周降解率降低。
L-T4 的起始劑量視患者年齡和伴發疾病情況而異。L-T4 最終劑量的確定有賴於血清 TSH 的監測。L-T4 劑量調整階段,約每 4 周測 1 次 TSH,達標後應定期複查甲狀腺功能,以保證 TSH 維持於目標範圍。早餐前空腹頓服 L-T4 最利於維持穩定的 TSH 水平。部分患者需要根據冬夏季節 TSH 水平的變化調整 L-T4 用量(冬增夏減)。應在間隔足夠時間後服用某些特殊藥物或食物:與維生素、滋補品間隔 1h;與含鐵、鈣食物或藥物間隔 2 h;與奶、豆類食品間隔 4h;與降脂藥物間隔 12 h。
推薦 37:L-T4 的起始劑量視患者年齡和伴發疾病情況而異(推薦級別:B)。
推薦 38:L-T4 應當清晨空腹頓服。在劑量調整期間,約每 4 周測定 1 次血清 TSH(推薦級別:B)。
問題 30: 妊娠期 TSH 抑制治療時 L-T4 劑量和調整
妊娠期甲狀腺癌的處理參見《妊娠與產後甲狀腺疾病診治指南》。如妊娠期已確診患有 DTC,且手術需延期至產後時,應考慮給予甲狀腺激素抑制治療,L-T4 治療的目標應保持 TSH 在 0.1- 1.5 mU/L 之間。
對已接受 131
妊娠期內不可盲目停服 L-T4,應根據孕周的增加適當增加 L-T4 劑量,保持與病情相應的抑制水平,防止出現甲減。一旦確診妊娠應儘快檢測甲狀腺功能,每 4 周檢測 1 次,以調整劑量。TSH 測定建議在同一實驗室進行,以保證結果的準確性和可比性。
推薦 39: 妊娠期內應根據孕周的增加適當增加 L-T4 劑量,定期檢測甲狀腺激素和 TSH 水平,以調整 L-T4 的劑量(推薦級別:B)。
推薦 40: 對已接受 131
問題 31:TSH 抑制治療的不良反應
長期使用超生理劑量甲狀腺激素,可造成亞臨床甲亢。特別是 TSH 需長期維持在很低水平 (<0.1 mU/L) 時,會加重心臟負荷,引發或加重心肌缺血和心律失常,特別是心房顫動;影響患者體內鈣代謝,可能加大絕經後婦女骨質疏鬆症 (OP) 的發生率,並可能導致骨折風險增加。在進行甲狀腺激素抑制治療時,應注意上述併發症的預防與治療,改善患者的生活質量。
近年來,TSH 抑制治療的理念發生了轉變,提倡兼顧 DTC 患者腫瘤複發危險度和 TSH 抑制治療不良反應風險,制定個體化治療目標,摒棄單一標準。根據雙風險評估,在 DTC 患者初治期和隨訪期中,設立相應 TSH 抑制治療目標(表 4)。
根據患者的綜合因素將 TSH 抑制治療的不良反應風險分為 3 個等級:低危、中危和高危。符合下述所有條件者為低危:(1) 中青年;(2) 無不適癥狀;(3) 無心血管疾病;(4) 無心律失常;(5) 無腎上腺素能受體激動的癥狀或體征;(6) 無心血管疾病危險因素;(7) 無合併疾病;(8) 絕經前婦女;(9) 骨密度正常;(10) 無 OP 的危險因素。
符合下述條件之一者為中危:(1) 中年;(2) 高血壓;(3) 有腎上腺素能受體激動的癥狀或體征;(4) 吸煙;(5) 存在心血管疾病危險因素或糖尿病;(6) 圍絕經期婦女;(7) 骨量減少;(8) 存在 OP 的危險因素。符合下述條件之一者為高危:(1) 臨床心臟病;(2) 老年;(3) 絕經後婦女;(4) 伴發其他嚴重疾病。
對於清甲成功,複發危險度分層較低的患者,在給予 TSH 抑制治療時,考慮到亞臨床甲亢狀態對患者心血管系統和骨骼系統等的影響,抑制治療的時限不宜超過 5-10 年。5-10 年後逐步減低 TSH 抑制治療的程度,如無病生存,可僅進行甲狀腺激素替代治療。
推薦 41: 抑制治療時應注意預防和治療相應併發症(推薦級別:B)。
推薦 42: 基於 DTC 患者腫瘤複發危險度和 TSH 抑制治療不良反應風險,設立 DTC 患者 TSH 抑制治療的個體化目標(推薦級別:C)。
問題 32:TSH 抑制治療期間 OP 的防治
對需要將 TSH 抑制到低於 TSH 正常參考範圍下限的 DTC 患者(特別是絕經後婦女),應評估治療前基礎骨礦化狀態並定期監測。根據醫療條件酌情選用血清鈣或磷,24 h 尿鈣、磷,骨轉換生化標誌物和骨密度測定。對臨床上有低鈣血症的患者,應根據血鈣濃度、甲狀旁腺激素 (PTH) 水平等適當補充鈣劑及活性維生素 D。
由於長期亞臨床甲亢是絕經後女性 OP 的危險因素,因此絕經後 DTC 患者在 TSH 抑制治療期間,建議接受 OP 初級預防:確保鈣攝人 1 000 mg/d,補充維生素 D 400-800 U(10-20ug)/d。對未使用雌激素或雙膦酸鹽治療的絕經後婦女.TSH 抑制治療前或治療期間達到 OP 診斷標準者,維生素 D 可增至 800-1 200 U(20-30 ug)/d,並酌情聯合其他治療藥物(如雙膦酸鹽類、Ct 類、雌激素類、PTH、選擇性雌激素受體調節劑類等)。
推薦 43: 對需要將 TSH 抑制至低於 TSH 正常參考範圍下限的 DTC 患者,應評估治療前基礎骨礦化狀態並定期監測(推薦級別:C)。
推薦 44: 絕經後女性 DTC 者在 TSH 抑制治療期間建議行 OP 初級預防;達到 OP 診斷標準者,啟動正規抗 OP 治療(推薦級別:C)。
問題 33:TSH 抑制治療期間心血管系統不良反應的防治
在 TSH 抑制期間宜評估治療前基礎心臟情況。定期監測心電圖,選擇性進行相關檢查。使用腎上腺素受體阻滯劑 (B 受體阻滯劑)3-4 個月後,外源性亞臨床甲亢帶來的心臟舒張功能和運動耐力受損可以得到明顯改善,並能控制心血管事件(尤其是心房顫動)的相關死亡率。
因此,如無 B 受體阻滯劑禁忌證,DTC 患者 TSH 抑制治療期間,TSH
有心臟基礎疾病或心血管事件高危因素者,應針對性地給予地高辛、血管緊張素轉換酶抑製劑或其他心血管藥物,並適當放寬 TSH 抑制治療的目標。
推薦 45: 對需要將 TSH 抑制到低於 TSH 正常參考範圍下限的 DTC 患者,應評估治療前基礎心臟情況並定期監測(推薦級別:C)。
推薦 46:TSH 抑制治療期間,可選擇性應用 B 受體阻滯劑,預防心血管系統不良反應(推薦級別:C)。
七、青少年 DTC
的 131
治療
問題 34: 131I 清甲治療的劑量
儘管兒童及青少年 DTC 患者的病死率較成年人低,但在疾病診斷時淋巴結轉移率及遠處轉移率均較高,因此患兒甲狀腺癌的手術方式及頸部淋巴結清掃的適應證與成年人無異。兒童及青少年 DTC 患者需根據體質量或體表面積來調整清甲治療的 131
值得注意的是,臨床上常依據腫瘤 TNM 分期作為清甲治療劑量的重要依據,但因患兒甲狀腺體積及甲狀腺癌原發灶的大小與成年人之間存在差異,僅根據成人的 TNM 分期標準中甲狀腺癌原發灶大小來決定手術及清甲治療劑量,會低估腫瘤擴散及複發的危險性。
患兒清甲治療前準備工作與成年患者相同,清甲治療劑量為 1.11- 3.7 GBq,如伴有淋巴結轉移或遠處轉移,清甲治療劑量為 3.7- 5.55 GBq,131I 劑量可根據患兒體質量適當調整(24- 74 MBq/kg,平均 52 MBq/kg)。清甲治療後的 L-T4 抑制治療標準以及隨訪項目與成年患者相同。
推薦 47:兒童及青少年 DTC 患者 131
推薦 48: 在對患兒甲狀腺癌原發灶進行分期時,應考慮患兒甲狀腺體積與成人間的差異(推薦級別:C)。
推薦 49: 患兒甲狀腺激素抑制治療及隨訪與成年患者一致(推薦級別:C)。
八、131I
治療安全性與防護
問題 35:131I 治療安全性與防護
131I 治療安全性涉及:(1) 大劑量 131 131 131 131
131I 治療對 DTC 患者的直接輻射損傷程度主要取決於兩個方面:一是單次 131 131 131 131
131I 治療對 DTC 患者的直接輻射損傷包括:(1) 短期損傷。常見有:頸部腫脹和咽部不適,上腹部不適,甚至噁心和嘔吐,全身乏力,口乾甚至唾液腺腫脹,外周血象一過性下降。少見有:身體麻木,急性腹痛,呼吸困難,尿痛和血尿,嚴重肺轉移者可出現咳痰增多、痰中帶血甚至咯血,骨轉移者可出現患處疼痛加劇等。
(2)131 I 治療的中長期損傷。常見有:慢性唾液腺損傷,慢性胃腸炎,性功能和生殖能力下降。少見有:繼發或並發其他惡性腫瘤的概率升高,肺纖維化,骨髓抑制等。
目前臨床尚無法準確預測 DTC 患者對 131 131 131 131 131 131 131
為保證或提高 131 131 131
對隔離期無生活自理能力者宜單獨輻射隔離,建議在具備完善的醫療應急設施和輻射防護條件下實施 131 131
推薦 50: 大劑量 131 131
推薦 51: 大劑量 131 131
問題 36:131I 治療對唾液腺、造血和生殖系統的影響
131I 治療對唾液腺損傷的程度存在個體差異。由於 131 131
131I 治療對患者唾液腺損傷大多呈一過性,永久性損傷罕見。多次 131
少數患者在 131 131 131
卵巢和睾丸組織對輻射敏感性高,不過這些細胞不直接攝取血液中的 131 131 131
臨床觀察顯示,131I 治療前後患者的性功能下降,但為多因素引起,包括手術和麻醉創傷的延續,「癌病」引發患者焦慮、恐懼及對生活質量預期發生改變,持續的人為甲減及輻射隔離期的性活動限制等。臨床觀察顯示,單次 131 131
部分成年女性患者在 131 131
關於 DTC 患者術後及 131 131 131 131 131
推薦 52: 大劑量 131
推薦 53: 女性 DTC 患者在 131
問題 37:131I 治療與繼發腫瘤的關係
131I 治療後患者繼發其他惡性腫瘤的發生率或惡性腫瘤被發現率比正常人群略高,但在總體上處於極低水平。繼發性腫瘤多為白血病和膀胱癌。白血病發生率與 131 131
131I 治療是否誘發其他惡性腫瘤尚存爭議,不確定性因素包括:(1) 除膀胱外,易出現大量 131
另外,少數患者的 DTC 是在其他惡性腫瘤診治過程中被發現。131I 治療是否導致伴隨惡性腫瘤複發或加速病程,無法確定。
問題 38:131I 治療防護原則
根據相關法規,131I 單次治療劑量超過 400 MBq,應為患者建立輻射隔離區。輻射隔離的時間至少不低於 48 h。為保證患者以及醫療工作人員的輻射安全,131 I 治療場所設計要符合相關法規的要求。住院隔離區的設計和監控基本要求為:隔離區患者間宜有適當的距離防護。為方便應急處理,應設計緊急隔離病室,方便在屏蔽防護下對患者的緊急情況進行處理。
專用病房區的專用放射性下水管和污物處理裝置需符合相關法規要求。
推薦 54: 建立符合輻射安全和醫療安全的 131
九、隨訪期間其他影像檢查的應用
問題 39: rhTSH 與 131
131I-WBS 是 DTC 患者隨訪中常規應用的影像學檢查方法,也是決定患者進一步治療方案的最主要方法之一。該檢查前常需停用甲狀腺激素 2-4 周,使患者血清 TSH 水平升高至 30 mU/L 以上,以達到較好的病灶檢出率。
基因重組技術人工合成的 rhTSH 與垂體分泌的內源性 TSH 具有相似的理化性質及生物學效應。使用 thTSH 可使體內血清 TSH 在短期內迅速升高,連續 2d 肌內注射 (0.9 mg/d),第 2 天注射 24 h 後血清 TSH 達到高峰,該狀態可維持約 4 d。
在血清 TSH 水平高峰狀態下行 131
問題 40: 應用 CT、MRI 等檢查的時間
當疑有 DTC 複發或轉移時,CT 和 MRI 能夠提供病灶的解剖學圖像,以幫助診斷,但由於病變組織與周邊組織界限不清,可做增強 CT 進行鑒別。若患者後續擬行 131
問題 41:PET/CT 的應用價值
PET/CT 最常用的腫瘤顯像劑為 18 F-FDG,目前已有研究表明,18 F-FDG 顯像對 DTC 複發或轉移灶的診斷效率差異較大,這主要與各個研究的患者納入標準、TSH 水平、TNM 分期和病理類型等因素差異較大有關。另外,有研究表明 18F-FDG PET/CT 顯像、頸部超聲檢查、CT 檢查在 DTC 隨訪中診斷效率相差不大,故目前不推薦在 DTC 隨訪中常規使用 18F-FDG PET 顯像。
但在下述情況下可考慮使用:(1) 血清 Tg 水平增高(>10ug/L)而 131I WBS 陰性時,協助尋找和定位病灶;(2) 對病灶不攝碘者,評估和監測病情;(3) 針對侵襲性或轉移性 DTC 者,評估和監測病情。
推薦 55: 不建議在 DTC 隨訪中常規使用 MRI 及 18 F-FDCPET 檢查(推薦級別:E)。
十、DTC
的失分化
問題 42: 失分化的定義、臨床表現及治療
DTC 失分化是指在病程進展中 DTC 細胞的形態和功能均發生退行性改變,表現為 TSH 受體表達障礙和濃聚碘能力喪失,使 131
DTC 細胞失分化可能與以下因素有關:(1) 經 131
(2) 在 131 131
(3) 失分化轉移灶的發生率隨著年齡的增加也出現逐漸增加趨勢,反映了腫瘤隨病程的生長惡性程度由低變高。
對於失分化甲狀腺癌的治療,部分學者嘗試應用外放療及化療藥物進行治療,但療效欠佳。有研究表明腫瘤靶向治療藥物可能是一個突破點。腫瘤的靶向治療藥物包括小分子靶向藥物及單克隆抗體類藥物,可選擇性應用於失分化型甲狀腺癌的治療。
小分子靶向藥物包括細胞生長因子及其受體抑製劑、多靶點激酶抑製劑等信號傳導路徑靶向藥物和細胞周期調控藥物。酪氨酸激酶抑製劑 (TKls) 是目前在甲狀腺癌中研究最多的靶向治療藥物,此類藥物遠期的不良反應和大樣本的觀察還需更長時間的研究。
DTC 一經發現應儘早規範化治療,爭取在失分化前達到臨床治癒。
問題 43: 維甲酸的輔助治療意義
維甲酸是維生素 A 的生物活性代謝物,對多種腫瘤有抑制細胞增生和誘導細胞分化的作用。臨床研究表明維甲酸治療失分化 DTC 患者的有效率為 30%-40%。常見的不良反應有皮膚、黏膜輕度或中度乾燥,少部分患者發生皮膚脫屑、轉氨酶升高、白細胞升高、血脂升高等。減少或暫停維甲酸治療可獲得緩解。目前常用劑量為 1- 1.5 mg.kg-1.d-1,療程為 1.5-3 個月。維甲酸對部分失分化病灶有誘導分化作用,可選擇應用於 131
十一、DTC
的放療與化療
問題 44: DTC 的輔助性外照射治療
DTC 對外放射治療不敏感,侵襲性 DTC 經過手術和 131 131 131
推薦 56: 當有肉眼可見、無法手術的局部殘留或複發腫瘤,且腫瘤不攝取 131 131
問題 45:DTC 的化學治療
化學治療僅作為姑息治療或其他手段無效後的嘗試治療。多柔比星(阿黴素)是唯一經美國 FDA 批准用於轉移性甲狀腺癌的藥物,其對肺轉移的療效優於骨轉移或淋巴結轉移,但因療效差正在被靶向治療藥物所取代。
問題 46: 失分化 DTC 的靶向藥物治療
遠處轉移性失分化 DTC 的 10 年生存率在 10% 以下。失分化 DTC 對傳統的放化療反應差,目前尚無有效治療方法。參與調控細胞生長、增殖、分化和凋亡的有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/細胞外信號調節激酶(ERK) 和磷脂醯肌醇 3- 激酶(PI3K)/ 蛋白激酶 B[PKB(Akt) ]2 條信號通路的激活與 DTC 發生及轉移密切相關。
目前針對失分化 DTC 靶向治療藥物主要以這 2 條信號轉導通路中的分子如受體酪氨酸激酶 (RET),絲/蘇氨酸特異性激酶,血管內皮生長因子受體(VEGFR),PI3K,哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR) 等作為靶點,開展了包括索拉非、舒尼替尼、凡得替尼、阿昔替尼等多項Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗,初步結果證實上述藥物可以在一定程度上緩解疾病進展。
至今尚無 1 例患者達到完全治癒,部分緩解率不到 50%,而且這種緩解率難以長期維持,有相當一部分患者因為出現不良反應或者腫瘤進展而終止用藥。
近期完成的一項納入 417 例「索拉非尼作用於碘難治性局部進展及遠處轉移性甲狀腺癌的全球多中心隨機對照研究」(Ⅲ期試驗)結果顯示,索拉菲尼在這一人群中的疾病控制率達 54.1%,其中 73% 的患者病灶出現了不同程度的縮小;與對照組比較,無進展生存期延長。
索拉非尼在碘難治性甲狀腺癌的應用適應證已獲得 FDA 批准,有望成為第一個用於治療甲狀腺癌的靶向藥物。目前僅對常規治療無效且處於進展狀態的晚期碘難治性 DTC 患者可以考慮使用這類藥物,同時建議核醫學、腫瘤學、內科學等多學科協作,及時處置藥物不良反應並監測病情變化。
推薦 57: 在常規治療無效的進展期碘難治性 DTC,可以考慮使用靶向藥物如索拉非尼的治療(推薦級別:B)。
文章摘自《中華核醫學與分子影像雜誌》2014 年 8 月第 34 卷第 4 期 P264-276
文章作者:譚建 蔣寧一 李林 林岩松 陸漢魁 高再榮 馬慶傑 黃鋼
編輯: journal003
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