肝癌診斷思路及最新進展

一、疾病概述

肝癌在世界範圍內是第5位常見的惡性腫瘤。死亡率居惡性腫瘤的第三位。西方國家中歐洲高於美國，可能與丙肝病毒感染和酒精性肝病有關。亞洲和非洲的發病率較高，與乙肝病毒感染和黃曲霉毒素攝入相關。我國是世界範圍內肝癌的高發區，肝癌居我國惡性腫瘤發病率的第三位（28.7/10萬），死亡率的第二位（26.0/10萬）。

肝癌的治療採取多學科綜合治療，主要的治療手段包括手術、介入治療、放射治療和全省化療。

二、臨床線索

診斷肝癌的臨床線索主要包括臨床表現和高危因素等方面。

肝癌的臨床表現常發生於肝纖維化的基礎上，因此較難覺察。一些患者表現為上腹部隱痛、食慾減退、乏力。部分患者出現腹水、腦病或黃疸。肝癌的高危人群是40歲以上男性，有肝炎或肝纖維化病史者。因此，對於中年以上，有肝病史的男性患者，出現以上癥狀或有進行性肝臟腫大者，應進行詳細的檢查。如進行性肝臟增大，觸診時發現肝區有腫塊或結節，質硬，臨床考慮肝癌的可能性較大。對於高危人群無臨床診斷者，亦應行篩查，可發現早期患者，改善預後。

三、診斷與鑒別診斷

肝癌的診斷需要結合詳細病史、全面體檢、實驗室檢查、影像學檢查、病理學或細胞學。確診依賴於病理學檢查。

B型超聲無輻射，價格低廉，可短期內重複，是診斷肝癌最常用的方法。並且也可用於高危人群篩查，可發現1cm以上的肝癌病灶。術中超聲有助於判斷肝癌切除手術的可根治性。

CT掃描也是肝癌診斷的常用技術，成像較為清晰，有利於療效比較。能顯示腫瘤的位置、大小、數目、與周圍臟器和重要血管的關係，對判斷是否具有可手術性有重要意義。

MRI也是肝癌診斷的重要技術，其放射性損害，對良、惡性肝內佔位的鑒別方面優於CT，對癌栓的發現也很準確。肝血管造影對小肝癌十分敏感，但為有創性檢查。

PET-CT有助於鑒別肝臟的良惡性病變，並且在治療前分期、治療後療效監測方面存在潛在優勢，但價格較為昂貴。

病理學和細胞學檢查是確診肝癌的最準確的方法。病理標本主要包括肝穿刺標本、腹腔鏡活檢標本和術後標本等。隨著腫瘤標誌物和影像學技術的發展，術前病理學和細胞學檢查的地位已經降低。術前病理學標本多通過B超或CT引導下穿刺活檢得到，腫瘤沿針道播散的風險為1%-2.7%。

肝癌應與肝硬化、肝膿腫、肝臟良性腫瘤和肝轉移癌等相鑒別。

HBV病毒陽性是肝癌診斷的重要參考依據。腫瘤標誌物在肝癌中診斷和鑒別診斷中的作用見下述。

四、腫瘤標誌物的臨床應用

肝癌中最重要的腫瘤標誌物為AFP。AFP是相對分子質量為70kD的糖蛋白。正常情況下於妊娠時由胎盤和卵黃分泌，在新生兒循環中水平高，在出生後1年下降至10~20ug/L。多數中心將10~15ug/L作為AFP檢測的正常值上限。

1、篩查和早期發現

肝癌是能夠通過篩查早期發現的少數腫瘤之一，也是腫瘤標誌物檢測在篩查中起重要作用的腫瘤之一。目前公認對於經選擇的肝纖維化患者，進行篩查是有益的。

部分研究結果表明，對肝癌的篩查可以提高早期發現的比例和改善患者的生存率。如阿拉斯加一項基於人群的前瞻性研究篩查了2230例HbsAg陽性的肝纖維化患者，顯示發現的肝癌中64%~87%為單個病灶，43%~75%的腫瘤<>，而這樣的肝癌患者有29%~66%可接受根治性手術。中國香港的經驗提示，經AFP和（或）B超篩查發現的患者，與有癥狀患者相比較，腫瘤更小，可接受手術或介入治療的比例更高，並且生存率更高。

並且，研究表明對肝癌高危人群進行篩查是具有成本效益的。系統回顧和經濟學分析提示每半年進行一次AFP檢測和B超檢查對於高危人群是最有效的策略。

目前對肝癌高危人群進行篩查的地位已經得到公認，所以進行新的隨機研究來對比篩查與不篩查是十分困難的。在發達國家，對高危人群的篩查已經廣泛開展，這使得30%-40%的肝細胞癌患者能夠在足夠早期發現，得以進行根治性的治療。

但是，近年來歐美指南已經不再推薦進行AFP檢查，2010年歐洲肝臟研究會（EASL）和歐洲癌症研究與治療組織（EORTC）指南推薦每6個月進行一次B超檢查，也不再推薦AFP檢查，理由是在B超基礎上增加AFP雖可輕度提高檢出率，但同時也帶來了假陽性和費用增加。

由於病因和國情與歐美不同，我國仍然推薦進行AFP檢查。衛生部醫政司2011年發布的原發性肝癌診療規範中，常規監測篩查指標主要包括AFP和肝臟超聲檢查。對於》40歲的男性或》50歲的女性，具有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、合併糖尿病以及肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6個月進行一次檢查。

2、診斷

肝癌的診斷主要依據高危因素、影像學檢查和腫瘤標誌物檢查。許多情況下，肝活檢已非必要。腫瘤標誌物檢查在肝癌診斷中占重要作用，但近年來，隨著影像學發展，腫瘤標誌物在診斷中的地位已出現下降。

目前，諸多國際權威機構，包括歐洲腫瘤標誌物研究組（EGTM）、美國國家綜合癌症網路（NCCN）、EASL等均一致推薦使用AFP作為肝細胞癌的輔助診斷，並且，即使AFP水平較低，但持續升高時，亦應考慮肝癌的可能性。

衛生部醫政司2011年原發性肝癌診療規範的診斷標準分為病理學診斷標準和臨床診斷標準。病理學診斷標準要求肝臟佔位病灶或者肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經病理組織學和（或）細胞學檢查診斷為HCC，此為金標準。

臨床診斷標準取決於三大因素。

即慢性肝病背景、影像學檢查以及血清AFP水平。要求當同時滿足一下條件中的（1）+（2）a兩項或者（1）+（2）b+（3）三項時，可以確立HCC的臨床診斷。

註：a如果肝臟佔位直徑》2cm，CT和MRI兩項影像學檢查都顯示肝臟佔位具有以上肝癌特徵，即可診斷HCC；

b．如果肝臟佔位直徑為1~2cm，則需要CT和MRI兩項影像學檢查都顯示肝臟佔位具有上述肝癌的特徵，方可診斷HCC，以加強診斷的特異性。

3、預後判斷

肝細胞癌患者中AFP水平升高與預後相關，通常表明腫瘤惡性程度增高。與AFP正常患者相比，AFP升高患者的預後更差。治療前AFP水平與腫瘤大小相關。AFP的上升速度亦與預後相關。AFP陽性與預後不良相關，並且在部分研究中是獨立的預後因素，日本的一項研究對309例肝癌患者進行了治療前AFP水平的檢測，將AFP水平分為3個組：結果表明高中低三組中的中位生存期有明顯差異。因此，推薦使用治療前AFP水平，並結合其它預後因素，判斷肝細胞癌患者的預後。

4、療效監測

對於術前AFP升高的患者，AFP的動態監測已得到廣泛接受。完全切除的患者，AFP水平下降的半衰期約為4天。完全切除的患者半衰期更長，而預後更差。AFP不能恢復正常則意味著有殘存病灶或肝臟已經有嚴重損傷。例如，研究顯示對化療無效或者手術後複發的患者，AFP水平隨時間呈指數性上升，倍增時間中位為41天，並與生存相關。

因此，推薦對於治療前血清AFP升高的患者，進行AFP升高的患者，進行AFP的動態檢測，以檢測治療療效、病情發展和腫瘤複發。一般採用每3-6個月複查一次，直至2年，以後每6-12個月複查一次。

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