晚期非小細胞肺癌靶向治療最新進展

圖片來源：肺癌多學科會診

目前靶向治療的靶點包括驅動突變、與腫瘤細胞增殖和存活密切相關的分子以及免疫檢查點（參見文後表1）。

驅動突變靶向治療

1. 常見的驅動突變

（1）EGFR 突變

多項大型III期臨床試驗證實EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療EGFR突變陽性NSCLC的效果優於化療，因此幾乎所有的指南都推薦EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作為EGFR突變陽性NSCLC的一線治療方案。

研究顯示不同位點EGFR突變患者對不同的EGFR TKI的反應存在差異，相比傳統化療，阿法替尼能夠顯著提高第19號外顯子（del19）EGFR突變患者的OS，而對第21號外顯子突變無顯著優勢；而第20號外顯子插入突變的患者對目前市場上所有的EGFR TKI都不敏感。

該研究還顯示阿法替尼的療效似乎略優於吉非替尼，二者的中位PFS分別為11.0月和10.9月，HR為0.73。因此藥物的選擇應該綜合考慮患者的體力狀態、治療的便利性以及不良反應，如吉非替尼更易發生肝毒性反應，而阿法替尼更易發生腹瀉和皮膚毒性反應。

儘管單獨使用EGFR TKI使一些患者多年保持良好的療效，但幾乎所有的患者最終會由於獲得性耐葯出現疾病進展。此外，研究顯示吉非替尼聯合鉑類化療的患者出現疾病進展後繼續使用吉非替尼不能延長PFS，因此不建議聯合使用TKI和化療。

臨床實踐中，化療常常在TKI治療出現獲得性耐葯時使用。對於單獨使用EGFR TKI治療後出現寡進展的患者，推薦局部放療或手術切除聯合EGFR TKI繼續治療。

（2）KRAS 突變

KRAS突變是肺癌最常見的驅動突變，但其靶向藥物的發展並不樂觀。KRAS突變有很多不同的類型，它們可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS突變與TP53、STK11、CDKN2A/B等基因突變相關，不同共突變的腫瘤具有不同的基因表達模式，比如高表達ERBB3和E-cadherin的上皮表型，或高表達波形蛋白、FGFR1和FRS2的間充質表型，不同表型的腫瘤可能需要不同的治療。

臨床前研究顯示成纖維生長因子受體（FGFR）拮抗劑能夠抑制曲美替尼的藥物抵抗，並且對於KRAS突變的肺癌，尤其是間充質表型的腫瘤有效。聯合MEK和CDK4抑製劑，或CHK1和MK2抑製劑也在前期試驗中顯示出良好的療效。

（3）ALK 易位

2007年的統計數據顯示約3%～5%的NSCLC存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究顯示克唑替尼能夠顯著延長ALK陽性肺癌患者的PFS，因而克唑替尼在美國、歐洲和日本均被批准用於肺癌患者治療。

但克唑替尼的耐葯不容忽視，其最主要的耐葯機制是ALK繼發突變，目前已知的突變包括1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr和Gly1296Ala。

為了改善不存在EGFR突變或ALK易位的NSCLC患者的預後，研究者識別出了很多新型驅動突變，作為治療的靶點。

（1）ROS1 易位

NSCLC患者中約有1%～2%存在ROS1基因易位，以腺癌、年輕患者、不吸煙者為主。克唑替尼已被FDA批准用於ROS1陽性NSCLC患者的治療。色瑞替尼、卡博替尼等ROS1抑製劑仍在臨床試驗階段。

（2）RET 易位

NSCLC患者中約有1%～2%存在RET基因易位，不吸煙者、年輕腺癌或鱗癌患者中多見。多靶點TKI對RET激酶有效，如凡德他尼、卡博替尼、鹽酸阿雷替尼、阿帕替尼等，目前處於臨床1或2期試驗階段。

（3）BRAF 突變

BRAF是KRAS下游的重要信號分子，能夠激活MAP激酶通路。約2%的肺癌患者存在BRAF突變，尤其是吸煙的腺癌患者多見，其中一半為BRAFV600E突變。BRAF抑製劑能夠使RAS信號代償性增加，因此研究者觀察了BRAF抑製劑聯合MEK抑製劑的療效，結果顯示BRAFV600E突變陽性肺癌患者聯合用藥的應答率更高,非BRAFV600E突變患者的治療仍有待進一步研究。

（4）HER2 突變

1%～2%的NSCLC患者存在HER2突變，女性、不吸煙者和腺癌多見。目前針對HER2突變的靶向治療藥物的效果存在爭議，有待進一步研究。

除了上述突變之外，NTRK易位和MET擴增或突變也可見於肺腺癌，而鱗狀細胞癌的驅動突變報道較少，目前已知的包括FGFR1擴增和DDR2突變。

主要包括EGFR單克隆抗體和抗血管生成劑：

EGFR信號通路在肺癌形成過程中發揮著重要作用，EGFR蛋白廣泛表達於支氣管發育不良，鱗狀細胞癌多見EGFR的過表達和激活。研究顯示EGFR單抗能改善鱗狀細胞癌的總生存，Necitumumab已被FDA和EMA批准用於晚期鱗癌患者的治療。

血管生成是NSCLC發生、生長和轉移的必經過程，VEGF是血管生成的主要調節分子，VEGF表達增加往往提示預後不佳，VEGF受體拮抗劑在臨床試驗中顯示出良好的療效，其中雷莫蘆單抗（ramucirumab）已被EMA和FDA批准用於臨床治療。

抑制性檢查點分子是目前最常見的免疫治療靶點，包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）。CTLA-4能夠抑制激活的T細胞結合樹突狀細胞表面的CD80或CD86；PD-L1或PD-L2通過結合T細胞表面的PD-1同樣能夠抑制T細胞激活。抗CTLA-4、PD-1和PD-L1抗體在多種癌症中都顯示出良好的療效，納武單抗（nivolumab）和帕母單抗（pembroluzimab）已被FDA和EMA批准用於晚期NSCLC患者。

表1致癌蛋白靶向藥物發展階段

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