硝酸酯類藥物在急性冠脈綜合征中的應用探討

你知道緩解急性心肌缺血最常用的藥物是哪類？硝酸酯類藥物？β-受體阻滯劑？

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是一組由冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成或血管痙攣而致急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合征。主要包括不穩定型心絞痛（UA）、ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）及猝死^[1]。而近年來則強調以是否有 ST段的抬高將 ACS分為兩大類：ST段抬高的 ACS和非 ST段抬高的 ACS，後者包括 UA和 NSTEMI；而梗死相關冠脈血栓性閉塞率在 STEMI、NSTEMI、UA中分別佔90%、20%～40%、10%左右^[2]。治療 ACS臨床決策的正確性、實效性極大程度地影響了患者的預後。自1879年 Willima Murrel首次在《Lancet》報告了硝酸甘油對心絞痛的治療作用以來，硝酸酯的臨床應用迄今已有一百多年的歷史。作為ACS治療中最常用的緩解心絞痛一類藥物，安全有效性已經得到廣泛臨床驗證，硝酸酯類藥物是目前幾乎是臨床醫生每天使用的藥物，其中近年來大劑量硝酸異山梨酯在 ACS中的應用為ACS治療提供更可靠的手段。因此，目前國內外仍然不斷有新的硝酸酯劑型研製和問世。但是如何合理選擇硝酸酯種類，如何合理調整硝酸酯的劑量，如何避免耐受性等問題，依然困擾臨床醫生。本文就近年來硝酸酯類藥物在ACS中應用的相關研究進展作一簡要綜述。

1 硝酸酯類藥物心血管藥理

硝酸酯類藥物是一類帶有硝酸酯基團（-ONO₂）的血管擴張劑，其種類包括：硝酸甘油（NTG）、硝酸異山梨酯（ISDN，如異舒吉）、單硝酸異山梨酯（ISMN，如異樂定）、硝酸甘油醇酯、三硝乙醇胺、戊四硝酯等，目前臨床最常用的為前3種。硝酸酯類藥物已超過百年歷史，是臨床常用的血管擴張劑。其主要作用是鬆弛血管平滑肌而降低心臟前、後負荷，從而減少心臟做功和心肌耗氧量；硝酸酯類藥物還可直接擴張心臟表面的冠狀動脈，擴張>100μm小動脈，側枝循環再分布，增加心肌血供，解除自發和運動誘發的冠狀動脈痙攣，擴張可擴張的狹窄血管。對於已有嚴重狹窄的冠狀動脈，還可通過擴張側支循環增加缺血區血供，血流重新分布，從心肌外膜至心內膜，從而改善心內膜下心肌缺血，降低血小板聚集力，並可預防心室重塑。其中靜脈點滴 ISDN可以擴張冠脈，包括偏心性狹窄的冠脈，還可降低心臟前後負荷，減少心肌的需氧量。此外還可抑制血小板聚集，抑制血小板聚集，抑制白細胞黏附於血管內皮，保護血管內皮防止過氧化和抑制LDL過氧化。

2 硝酸酯類藥物在 ACS中的臨床應用

硝酸酯類藥物是緩解急性心肌缺血最常用的藥物，其中有可含服的硝酸甘油和可靜脈滴注的硝酸酯類藥物。此類藥物葯代動力學特點差異比較大，目前比較具有優勢的靜注硝酸酯類藥物為硝酸異山梨酯（ISDN）。硝酸酯藥效個體之間差異非常大，因此需要及時調整劑量。靜脈ISDN給葯應當從小劑量開始，然後逐步增加直到療效滿意為止。臨床可以用癥狀緩解以及血壓的變化來調節劑量。維持劑量：通常一般劑量2～7 mg ISDN/h，必要時可調整至8～10 mg ISDN/h，個別病例甚至可高達50mg ISDN/h。治療可持續3天(有時可更長)。對某一具體病例，可能超過上述用量；硝酸酯溶液的用量，往往要根據病人的臨床表現和血流動力學狀況進行調整。在進行治療的同時，須持續監測血流動力學參數。

2.1 UA

UA是指介於穩定性心絞痛和急性心肌梗死（AMI）之間的一組臨床心絞痛綜合征，其中包括如下亞型：（1）初發勞力型心絞痛（2）惡化勞力型心絞痛（3）靜息心絞痛（4）梗死後心絞痛（5）變異型心絞痛^[4]。UA的發病原因很多，最重要的是斑塊上有非阻塞性血栓和動力性阻塞（冠脈痙攣/收縮）。冠脈痙攣是一種嚴重的多級冠脈收縮，狹義指心外膜冠脈次全閉塞/完全閉塞的節段性冠脈收縮，伴ST段抬高等改變，以及一些致命性心律失常。血管內超聲證實：冠脈痙攣不僅是變異性心絞痛的病因，在ACS包括UAP、AMI和猝死的發病中也起到重要作用。IVUS顯示，變異性心絞痛患者痙攣段冠脈基本存在從內膜增厚到斑塊形成的病變，但很少看到血栓，推測內皮損害是其重要誘因。ACS時靜息性心絞痛是常見的現象，是陣發心肌缺血的表現，原因多為冠脈內動脈粥樣硬化血栓病變伴血管加壓活性物質分泌增加導致冠狀動脈痙攣所致血管橫截面積減少，血管瀕臨閉塞或完全閉塞，而不是心肌耗氧的增加的結果，這種伴發痙攣因素是繼發血小板血栓的形成基礎。同樣，冠脈痙攣也參與了AMI的冠脈血栓性完全閉塞。正常流動的血液很難形成血栓，必須有促凝因素，其中一種冠脈痙攣使血液流速迅速降低，容易形成血栓導致血栓性閉塞。因此，應重視AMI時閉塞性冠脈痙攣作用。

UA的藥物治療包括抗血小板、抗凝血酶、硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑和鈣拮抗劑。硝酸酯的主要目的是控制心絞痛的發作。心絞痛發作時若含1片無效，可在3～5 min之內追加1次，若連續含硝酸甘油3～4片仍不能控制疼痛癥狀，需應用強鎮痛劑以緩解疼痛，並隨即採用硝酸甘油或硝酸異山梨酯靜脈滴注。ISDN通常一般劑量2～7mg ISDN/h，必要時可調整至8～10mg ISDN/h，一旦患者出現頭痛或血壓降低(SBP<90mm Hg)應該減少劑量。維持靜脈滴注的劑量以血壓下降10～20 mmHg為宜。對於中危和高危險組的患者，ISDN持續靜脈滴注應該在維持血液動力學穩定為基礎，充分利用ISDN葯代動力學和藥效學特點，改善冠脈血供和心肌的氧耗，減少缺血的發作，以期過渡到冠脈血運重建。耐藥性的問題：在使用硝酸酯類藥物期間血液動力學效應和抗心絞痛作用喪失。未進行血運重建前的仍然不穩定的ACS，劑量需要再上調，按1mg/h速度，監測血壓，直到再出現抗心絞痛效應。

P Erne等^[5]探討了β 阻滯劑、鈣離子拮抗劑和硝酸酯治療

不穩定性心絞痛的臨床療效，結果表明硝酸酯是不穩定性心絞痛治療的基石，β 阻滯劑或鈣離子拮抗劑不建議單獨用來治療不穩定性心絞痛，需聯用硝酸酯。Cotter等^[6]探討了不穩定型心絞痛病人的硝酸酯類藥物的最佳劑量。72例在心電圖中有典型ST段壓低的不穩定型心絞痛病人在送至醫院監護中心時隨機分入硝酸酯靜脈給葯組或舌下含服組，最適合硝酸酯劑量規定為能緩解疼痛同時在血壓檢測中發現血壓下降保持在一個最適合範圍內（5%～20%）。在治療的第一個小時，為控制缺血所需的平均硝酸酯劑量為7.8±3.8mg。研究結果表明，在不穩定型心絞痛最初治療時為控制缺血，需要採用比以前的推薦劑量更大的硝酸酯藥物，硝酸酯藥物反覆靜脈滴注是安全的，而且更容易控制，所以可產生最大抗缺血作用而不引起顯著低血壓，硝酸酯類藥物靜脈給葯比舌下含服更有效。啜躍鵬^[7]自2004年2月～2005年2月應用異舒吉注射液靜脈滴注治療不穩定型心絞痛41例，同時與硝酸甘油注射液靜脈滴注治療不穩定型心絞痛39例進行對照。結果發現異舒吉組（治療組）與硝酸甘油組（對照組）療效差異有顯著性，靜脈滴注異舒吉可使心絞痛發作次數下降，發作時間縮短，並使心電圖ST段得到不同程度的改善且療效優於硝酸甘油。提示異舒吉是一種理想的抗心絞痛藥物。李東升等^[8]對136例病例，隨機分成治療組（硝酸異山梨酯注射液組）68例和對照組（復方丹參注射液組）68例；結果治療組總有效率為94.1%，對照組總有效率為76.5%（P <0.01）；大部分患者應用硝酸異山梨酯注射液7天後癥狀得到控制，活動耐量增加，心電圖缺血性改變改善；個別病例療效差的原因，可能與冠狀動脈硬化嚴重有關；治療過程中未出現明顯的心率加快、血壓下降等副作用。因此，ISDN是一種安全、有效治療 UA的藥物，值得臨床廣泛應用。

低分子肝素聯合ISDN治療UA臨床證實有較好的效果。抗血栓治療為UA治療的關鍵措施。附在破裂粥斑上的栓子具有高度致血栓性能，與血塊結合的凝血酶具有高度的活性，可促進血小板進一步聚集，使纖維蛋白原變成纖維蛋白。低分子肝素具有很強的抗血栓作用，主要機制是通過抗凝血酶介導和抑制 Xa而產生抗凝作用。其生物利用度高、顯效關係明確、無需藥物監測、副作用少、使用方便，為有效防治血栓和其他有關疾病提供了新的手段，有廣闊的應用前景。硝酸酯類藥物能擴張小靜脈，減輕心臟前負荷，同時對小動脈也有擴張作用，因此能有效地減輕心臟作功，降低心肌耗氧量，提高心絞痛閾值。鄭福建等^[9]應用低分子肝素聯合ISDN（異舒吉）治療UA患者40例，總有效率達95%，取得較好療效。蘭玉英^[10]使用低分子肝素、硝酸酯類藥物治療 UA患者76例，兩葯具有不同作用機制，使治療具有協同作用，減輕心肌缺血，顯效率為76%，有效率為94%，收到比較好的效果；治療中未見出血等副作用，值得臨床廣泛推廣。

2.2 NSTEMI

NSTEMI多為非 Q波性心梗，其病理機製為冠狀動脈粥樣硬化斑塊發生破裂，血小板和凝血酶激活，局部血栓形成(血栓成分主要為血小板和較小比例的纖維蛋白)，導致冠狀動脈管腔不完全閉塞，壞死。與ST段抬高的AMI相比，梗死相關血管完全閉塞的發生率較低（20%～40%），但多支病變和陳舊性心梗發生率比ST段抬高者多見。在臨床病史方面兩者比較，糖尿病、高血壓、心力衰竭和外周血管疾病在非ST段抬高的AMI患者中更常見。臨床上主要根據患者癥狀、體征、心電圖以及血流動力學指標對其進行危險性分層^[11]。

在 NSTEMI患者中，其治療對策是抗栓，而非溶栓^[12]。 對非ST段抬高，但心電圖高度懷疑缺血（ST段下移、T波倒置）或有左束支傳導阻滯，臨床病史高度提示心肌缺血的患者，應入院抗缺血治療，並作心肌標誌物及常規血液檢查。NSTEMI抗缺血藥物治療通過減慢心率，降低心臟前後負荷和抑制心肌收縮力而減少耗氧。如應用硝酸異山梨酯噴霧3次，1次/5分鐘，後持續靜滴或微泵輸注，以10 μg/min始，每3～5 min增加10 μg，至癥狀緩解或血壓下降^[13]。

在老年患者（≥60歲）中，NSTEMI的併發症發生率高，有數據表明，老年 NSTEMI患者的心衰發生率為53%，房顫的發生率為23%。因此，對併發症應予以積極治療。顧玉婷等^[14]觀察一患者雖無胸痛，心電圖無 Q波出現；但根據患者臨床癥狀，心電圖 ST段缺血型壓低，心肌酶譜及肌鈣蛋白等動態變化；於胸悶發作後第二天確診為NSTEMI、心衰型，誘因為肺部感染；作者對患者使用磷酸二酯酶抑製劑（氨力農）強心，ISDN（異舒吉，20mg＋NS 60ml維持5小時3周）擴血管及利尿治療，同時兼顧積極抗感染，取得了極佳療效。

2.3 STEMI

STEMI主要是由於冠狀動脈粥樣硬化基礎上發生了斑塊破裂，形成以纖維蛋白為主的紅色血栓，為完全閉塞性血栓阻塞冠狀動脈，多數發展為急性 Q波型心梗，少數為非 Q波型梗死。其治療的主要目標是及早開通冠狀動脈，防止梗死擴大，挽救瀕死的心肌、預防猝死及防治各種併發症；使病人不但能渡過急性期，而且康復後還能保持良好的心功能。對ST段抬高或新發左束支傳導阻滯的患者，應迅速評價溶栓禁忌證，開始抗缺血治療，並儘快開始再灌住治療^[11]。在最初再灌注治療ＳＴＥＭＩ後複發缺血型胸部不適的病人，必須升級硝酸酯和β受體阻滯劑的藥物治療，以減少心肌耗氧量和減輕缺血^[15]。對抗心肌缺血的治療只要患者無禁忌症通常使用硝酸酯類藥物靜脈滴注24～48小時，如靜脈給予硝酸異山梨酯2～7mg/h直到出現血液動力學效應和抗心絞痛效應，按1 mg/h增加劑量是安全的。對合併高血壓的病人可以靜脈推注1mg 10～15分鐘觀察血壓，在血液動力學穩定的情況下，將給藥劑量調整至推注前劑量和現推注量的總和。對於靜脈硝酸酯劑量的調整應遵循以下原則：由於硝酸酯個體之間差異較大，因此需要及時調整劑量，臨床上可以用癥狀緩解及血壓的變化來調節劑量；從小劑量開始，然後逐步增加直到療效滿意為止。如果患者產生低血壓和心動過緩，應立即停止硝酸酯類藥物。當患者存在以下情況時，應慎用硝酸酯類藥物：（1）收縮壓<90 mmHg或較基線水平下降≥30 mmHg、嚴重的心動過緩（心率<50次/分）、心動過速（心率>100次/分），或可疑右室梗塞。右室梗塞的患者，心排血量可明顯降低，更易出現低血壓，應避免硝酸酯類藥物治療。（2）在最近24小時內接受磷酸二酯酶抑製劑治療或48小時內曾用過西地那非的患者。

3 硝酸酯用於 ACS的臨床效益

硝酸酯類藥物在 ACS治療中的作用明確，其臨床效益包括緩解心絞痛，增加運動耐量，改善心肌缺血等。然而上述指標均為臨床替代指標（短期指標），在對藥物的長期指標即預後終點的觀察所得出的結論並不一致。90年代初的兩項評價硝酸酯類藥物治療對長期預後影響的大規模臨床試驗——國際心肌梗死生存研究-4（ISIS-4）[16]和義大利急性心肌梗死研究-3（GISSI-3）^[17]的數據顯示，每1000例患者中，通過硝酸酯類藥物治療僅可減少3～4例患者死亡，未能證明硝酸酯類藥物對預後有影響。進一步對兩項研究的深入分析又顯示^[18]：（1）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對比結果（受主觀因素影響）；（2）有缺血癥狀的患者不可能做長期安慰劑對照研究。服用安慰劑患者，由於目前無其他藥物可替代硝酸酯預防心絞痛發作，因此後期使用了硝酸酯類藥物，因此並非真正的安慰劑對照；（3）觀察長期預後的臨床試驗中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。由於目前臨床試驗不能解決雙盲，隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，因GISS-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預後的影響。另外在冠心病的治療方面不僅要考慮對「硬終點」即心血管死亡的影響，還有考慮對緩解癥狀預防心絞痛的作用，在這一方面硝酸酯類藥物有著不可動搖的歷史地位。

4 硝酸酯類藥物的耐藥性及對策

耐藥性是硝酸酯類藥物治療中常出現的現象，取決於用藥劑量與持續時間，通常發生於連續用藥24小時後。研究證明，硝酸異山梨酯開始口服時，產生明顯的血液動力學、抗心肌缺血和抗心絞痛作用。給予硝酸異山梨酯15 mg，每日4次，用藥一周療效即明顯減弱，這說明已發生耐藥性。在長期的治療期間，高血漿水平或治療血漿水平的硝酸酯類均可產生耐藥性。此外，硝酸酯類藥物還可產生交叉耐藥性，如長期口服 ISDN的患者含化硝酸甘油或硝酸異山梨酯後低血壓效應明顯減輕，或血壓、心率無變化。診斷主要通過3個方面：臨床癥狀、運動試驗評價、血液動力學指標評價。目前認為最有效的預防方法是小劑量間斷用藥，保證在治療期間有非硝酸酯類藥物濃度的間歇期^[19]。減少用藥次數，避免持續使用，提供6～8h無硝酸酯的空白期。對於不同製劑又有不同方法。一日多次的藥物要偏時性服用（每日2次：早晨 7～8時、下午3～4時 、最後1粒不晚於6點鐘）或採用1日1次長效製劑，如異樂定。如果初始劑量較低，還可通過不斷加大硝酸異山梨酯劑量的方法提高療效。

ACS的藥物治療是其他治療手段成功的基礎。臨床實踐中確定合理的給葯間隔、劑型、方法，篩選出最佳的治療方案具有非常重要的實際意義。隨著近期硝酸酯類藥物臨床應用的範圍逐漸擴展，可能在醫學治療的各種領域起著越來越重要的作用。毫無疑問，硝酸酯類藥物將仍然在醫學治療領域處於很高的地位。

課後小結：

①本文首先介紹了硝酸酯類藥物的心血管藥理作用；　　②講述硝酸酯類藥物在UA、NSTEMI、STEMI等方面的臨床應用；　　③講述硝酸酯類藥物的臨床效益及評價；　　④提出硝酸酯類藥物的耐藥性及對策。