【Nature重磅】CRISPR再立功，華人科學家首次特異性靶向癌症融合基因

KillerT cells surround a cancer cell. 來源於 NIH2017年5月2日--昨天，匹茲堡大學醫學院研究人員在Nature子刊《Nature Biotechnology》在線發表了一項新的研究結果，表明使用CRISPR基因組編輯技術可以有效地靶向致癌「融合基因」，減小腫瘤大小並改善了侵襲性肝癌和前列腺癌小鼠模型的生存期。

Jian-HuaLuo博士High Throughput 基因組中心主任、Pitt醫學院病理學教授、首席研究員Jian-Hua Luo博士解釋說：「這是第一次使用基因編輯技術來特異性靶向癌症融合基因。這真是令人興奮，因為它為可能成為治療癌症的全新途徑奠定了基礎。當兩個先前分離的基因連接在一起併產生可引起或促進癌症的異常蛋白質時，通常是與癌症相關的融合基因形成。所謂融合基因，是指將兩個或多個基因的編碼區首尾相連．置於同一套調控序列控制之下，構成的嵌合基因。融合基因的表達產物為融合蛋白。Luo和他的團隊以前已經確定了一組跟複發和侵略性前列腺癌相關的融合基因。今年早些時候在《Gastroenterology》雜誌上發表的一項研究中，該團隊報告說，一種稱為MAN2A1-FER的融合基因被發現在肝癌、肺癌和卵巢癌等幾種類型的癌症中，會促進腫瘤快速的生長。

introduce EGFP-tk into the breakpoint of TMEM135–CCDC67在這次的研究中，研究人員採用CRISPR-Cas9基因組編輯技術來靶向由於基因融合形成的獨特DNA序列。該團隊使用病毒來傳遞剪切融合基因的突變DNA的基因編輯工具，並置換為癌細胞致死基因。因為融合基因只存在於癌細胞中，健康的細胞中是沒有的。所以通過基因治療靶向融合基因具有高度的特異性，這種方法在轉化到臨床應用上時可能會顯著減少副作用，這是其他癌症治療方法如化療的主要關注點。研究人員使用接受人前列腺癌和肝癌細胞移植的小鼠模型進行研究。編輯癌症融合基因導致腫瘤大小降低了30％。同時沒有一隻小鼠發生癌細胞轉移，並且在八周觀察期間都存活。相比之下，在對照組小鼠中，敲除另一種不存在於其腫瘤中的融合基因的小鼠，腫瘤體積增加了近40倍，大多數動物都觀察到了癌細胞轉移的現象，並且在研究結束前小鼠全部死亡。

xenografted prostate cancers in SCID miceLuo說：「新的研究結果表明了一種全新的抗癌方法。其他類型的癌症治療方式針對的是軍隊的士兵，而我們的方法是瞄準指揮中心，這就使得敵方士兵變為一盤散沙，無力反擊。」相比較傳統癌症治療，這個新型療法的另一個優點是具有很強的適應性。使標準化療法無效的常見問題就是癌細胞的突變。Luo指出，當我們使用基因編輯技術時，就不需要擔心這個問題了，因為新的突變會成為繼續對抗癌症的新靶標。基因編輯顛覆了傳統療法，可謂是生物界的一股旋風，成功地扮演了整個基因治療領域攪局者的角色。CRISPR的登場，更是把基因治療的武器庫升級到一種前所未有的高度。不僅僅是在癌症領域，CRISPR技術在攻克HIV病毒上也是捷報不斷。2017年4月，美國《MolecularTherapy》雜誌刊登了美國天普大學華人科學家胡文輝等人的最新研究成果：他們利用基因編輯技術，從多靶點高效剔除了一種人源化小鼠多個器官組織中的人類HIV病毒。

HIV-DNA-snipping胡文輝和同校同事卡邁勒·哈利利以及匹茲堡大學楊文彬等人首先利用HIV病毒感染人源化BLT小鼠，然後藉助腺相關病毒（AAV）作為載體，把有「基因剪刀」之稱的CRISPR/Cas9基因編輯工具運送到潛伏感染小鼠體內。2到4周後，他們在多個小鼠器官組織中檢測到艾滋病病毒基因組被切除。眾所周知，HIV病毒基因具有「善變性」，胡文輝團隊這次提出了一種新思路，用多靶點基因編輯取代單靶點，以遏制病毒逃逸。他們針對艾滋病病毒轉錄區和結構區設計了4個嚮導RNA（核糖核酸），引導Cas9酶到預定位置實現多靶點切除，顯著增加了艾滋病病毒的剔除效率。運用「基因魔剪」剔除艾滋病病毒還有一大優點：不影響靶細胞的存活和功能，即「只殺病毒不殺細胞」。雖然目前基因編輯療法尚不能100%清除動物體內的艾滋病病毒，但能夠顯著降低潛伏病毒量，因此與抗逆轉錄病毒藥物組合使用不失為一種有希望的艾滋病治療策略。CRISPR技術讓基因編輯領域迎來了新一輪掘金熱潮。在多個領域傳來令人振奮的消息，可見其廣泛的應用前景，相信由它帶來的一場巨大變革即將到來。參考出處：http：//www.futurity.org/university/university-of-pittsburgh/https：//medicalxpress.com/news/2017-05-gene-approach-cancer-treatment-mice.htmlhttp：//www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/references/S1525-0016(17)30110-7
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