遺傳學，基因組學和其病理和治療的相關性

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遺傳和基因組學研究是一個起點，人類疾病的研究，試圖發現致病變種相關的疾病的病理生理學。在過去的5年中，大規模並行，高通量，新一代測序技術已經徹底改變了遺傳學和基因組，找出許多孟德爾疾病的原因。全基因組測序和全外顯子組測序人口眾多的應用已經產生了揭示人類遺傳變異的範圍若干公開可用的序列數據集，並在基因上兩個共同的和罕見的遺傳變異的研究有助於重要的方法進展-complex疾病。非編碼的遺傳變異的重要性已通過DNA元素（ENCODE）項目的百科全書和NIH路線圖表觀基因組計劃，和這些數據集的綜合分析強調，連同疾病特異性的數據集，將用於確定所述機制提供了重要的和強大的工具通過這些疾病相關，非編碼變異影響疾病的風險。

在兒童風濕病，因為在大多數的葯，幾乎所有疾病的原因，我們把是未知或不完全理解。因此，研究尋求確定小兒風濕性疾病的發病機制是至關重要的，如果我們希望找出和測試新的治療藥物。遺傳和基因組調查是的生物醫學研究努力的組成部分，確定變體引起或影響發展疾病的風險。在由技術進步驅動的場，大規模並行，高通量測序技術，也被稱為出現新一代測序（NGS），已真正革命性臨床基因組學與最大直接影響單基因疾病，其引起由單個基因的突變[1]。廣泛採用NGS已產生的促進了擴大使用單核苷酸多態性（SNP）歸集，並最終提高了全基因組關聯研究中的調查靈敏度（GWAS）大型，公開可用的序列數據集的基因，複雜疾病 [2，3。最後，象的DNA元件（ENCODE）項目[百科全書努力4]和NIH路線圖表觀基因組計劃[5]已經引起人們的注意非編碼變異的重要性。此外，這些數據集成公共庫和基因組瀏覽器的引入，現在使得能夠針對特定疾病的基因組數據和對數據進行編碼的集成詢問，以確定可通過其與疾病相關的，非編碼變異影響疾病風險的機制。這是特別重要的，考慮到標題GWAS疾病-與性狀相關的變化超過90％落在基因組[非編碼區域內的6]。

在這次審查中，我們將尋求以說明如何在基因和基因組技術的進步可以適用於小兒風濕性疾病的調查。給定的例子，其中這些技術已應用於兒科風濕性疾病的缺乏，迄今為止，我們將討論的範圍內風濕性和免疫性疾病的背景下，這些創新方法。

之前NGS技術的出現，對疾病調查孟德爾遺傳通常採用連鎖分析大家庭具有多個受影響的個體的與感興趣的表型映射到特定基因組區域〔7，8]。通過鍵入家庭成員標記均勻間隔在整個基因組中的一個面板上，人們可以識別鏈接的基因組區域，其中標記單倍型分離與疾病狀態。從聯動間隔（多個），候選基因可以選擇和按Sanger法[測序9，10]，直至致病突變進行識別。在Sanger測序中，感興趣的基因組區域被通過聚合酶鏈式反應（PCR）擴增，和雙鏈PCR產物的每一條鏈進一步進行染料-終止子測序反應。分離和檢測由一個毛細管測序後，色譜表明各DNA片段的核苷酸序列進行檢測。聯動間隔通過常規測序評估可以是一個昂貴和費時的過程，特別是當連接區域是大或包含許多大的，複雜的基因。

相比測序按Sanger法，NGS方法具有許多重要的改進和優點。NGS方法可同時詢問幾十到幾百億元的鹼基對的位置在一個反應，生成的數據集，其廣度和深度序列覆蓋率矮了傳統測序方法。此外，NGS的方法是經常更便宜，比常規測序耗時少。出於所有這些原因，NGS已迅速在許多應用中取代了傳統的測序。有各種各樣的NGS的平台和技術從中研究者可以選擇，但它們每個共享了包括的DNA的模板，模板庫的序列測定和成像，以及後測序數據分析文庫的製備一般的工作流程。關於NGS測序平台和他們的方法更具體的信息可以在主題[這些極高的評價發現11，12]。

可通過幾種方法的特定於研究的實驗設計生成用於NGS測序的DNA文庫。在全基因組測序（WGS），一個利用從全基因組DNA產生DNA模板庫。相反，對於靶向重新測序深 1提取從整體的DNA只有感興趣的區域，從而產生從只有那些目標區域測序文庫，一個稱為靶富集過程。靶富集可以通過感興趣的基因組區域，在這種情況下，測序文庫從彙集的PCR產物中創建的高保真PCR擴增來完成。可替代地，人們可以使用雜交捕獲為基礎的方法進行靶序列富集，其中定製設計，合成的寡核苷酸探針與互補的序列與感興趣的基因組區域的一個雞尾酒是用來「捕捉」的那些所需區域。額外的處理之後，所關注僅基因組區域仍作為用於測序文庫的輸入材料。最廣泛採用的靶序列富集策略是整個外顯子測序（WES），其中一個目的是捕捉和序列的基因組的編碼區的全部，即所謂的「外顯子組」，它僅占約1％的整個基因組[13]。由於相當低的計算努力和進行WES的財務成本，相比WGS，結合，大多數孟德爾疾病是由蛋白編碼變體引起的期望，WES是一個有吸引力的調查戰略。

WES研究產生非常大的組序列讀數各種長度和配置的，根據不同的試驗設計。這些序列讀數被組裝和對準到一個已知的參考序列和變異等位基因的鑒定和編目。所得的變體列表隨後可被過濾的各種特性的基礎上，包括變體的質量的度量（深淺的覆蓋面和質量分數），的一種變體的潛在重要性（等位基因頻率，進化保守的程度的指標，預測對蛋白質作用在實驗樣本中的結構）適當分開。為NGS數據集的分析和過濾的方法和工具正在迅速發展[14]。

一個NGS研究確定人類疾病的新病因的第一個例子是在2010年的時候WES（後來WGS）的獨立應用於postaxial acrofacial發育不全（PAD），其特點是功能的罕見的常染色體隱性畸形綜合征的調查包括唇齶裂，後肢異常，眼部異常[15，16]。在他們的第一項研究中，作者從三個家庭進行的4例患者的PAD的WES，生成這些4個個體[的蛋白質編碼區之內的所有變體的一個列表15。通過過濾變數列表中，只包括基因窩藏兩個新的，蛋白改變的突變在所有的4個人中，作者降低他們的名單，以一個單一的候選基因，DHODH，編碼二氫乳清酸脫氫酶，巧合的是熟悉的兒科風濕病作為目標藥物，來氟米特。使用傳統的測序DHODH，作者確定了4個額外的受影響的個人複合雜合突變。墊的第二項研究，其中用於WGS考察一個家庭四重奏，其中包括2受影響的兒童和2不受影響的父母，也確定了突變DHODH其原因[16]。有人立刻預測，農工商會加快許多罕見孟德爾疾病[遺傳原因的發現17]，並通過的第一年之內，WES負責的12孟德爾疾病[遺傳原因查明 18]。

腺苷脫氨酶2缺乏症

自那時以來，已報道了許多NGS驅動孟德爾的發現，一個子集已確定了免疫介導的疾病是直接相關的兒科風濕病原因。其中有自身炎症性疾病，其通常特徵在於炎症的發生在沒有任何可識別的觸發或特徵典型的自身免疫的反覆發作，以及免疫失調與易患自身免疫，免疫缺陷，和遺傳性過敏症的疾病。也許是新識別，免疫介導的疾病的最引人注目的是腺苷脫氨酶2（DADA2），常染色體隱性，自身炎症綜合征的缺陷，其特徵是全身炎症間歇熱病存在下，早發性複發性的腔隙性中風，一些帶有出血轉化和血管病變[19]。

3不相關，受影響的個人和他們的父母不受影響的WES分析發現複合雜合突變CECR1，編碼腺苷脫氨酶2（ADA2），在每個主題。重要的是，它是產生這一發現多個受影響的個人的綜合分析。患者1和2所產生的17和19個候選基因，分別列出單獨的序列分析，而確定了這兩個人的綜合分析CECR1作為唯一的候選基因。的化合物雜合突變CECR1是在使用常規的測序方法3的其他受影響的個體隨後確定，還有助於使該變體該基因真的致病的情況下。此外，所有受影響的受試者已顯著減少ADA2和外周血中的酶活性的水平相比，健康個體。的作者證明在一個嗎啉基沉默CECR1旁系在斑馬魚，魚胚發育顱內出血及中性粒細胞減少，而且這種現象是可逆與共同引入野生型，人類的CECR1，但不與突變形式的 CECR1。這些實驗表明動物模型的建立感興趣的基因和疾病之間的功能性連接的一般值。具體地說，這項研究表明斑馬魚的如何的獨特功能，包括它們的發展非常迅速，其半透明的胚胎，和易用性，使它們可以被遺傳操作，可以使得它們一個吸引人的替代其他模式生物的基因的發現的快速調查。本研究接著找出純合突變CECR1的3例多動脈炎結節（PAN），它與同時發布的研究還確定了共同隱性遺傳的突變CECR1在6家有潘，進一步擴大ADA2-範圍介導的疾病[20]。

慢性多發性骨髓炎與免疫失調

NGS的孟德爾遺傳病調查的一個非常重要的好處是它的效用，即使在單受影響的個人和家庭為單位太小，連鎖分析的情況。這種能力表現在一項研究，研究了兒童免疫失調特點是白癜風，自身免疫性溶血性貧血，B淋巴細胞和無菌慢性多發性骨髓炎而演變成瀰漫性肉芽腫病[21]。使用受影響的孩子的WES和他的兩個不受影響的父母，研究人員確定了12個基因，包含在受影響的子純合，非同義突變，不存在於父母任何一方。在這些是RAG1，其編碼重組酶激活基因1，並已具有類似於出現在受影響的兒童免疫失調有關。的T和B淋巴細胞在受影響的子的存在表明該錯義突變，R699W，產生降低，但不存在，功能，考慮到的RAG結果T和細胞缺乏完整缺乏，

HOIL-1蛋白缺乏症

另一個例子是兩兄妹，第三無關的孩子autoinflammation和危及生命的免疫缺陷，原因其中是由SNP基因分型和WES的組合確定了一個獨特的組合的情況。在生命的早期，所有三個受影響的兒童研製複發，發作性全身性炎症，以及抗體缺乏症，複發性化膿性感染和支鏈澱粉狀材料在骨骼肌，平滑肌和心肌細胞細胞內沉積。有趣的是，骨髓移植引起的解析度以一名患者的感染和炎症的表現，該患者繼續體驗amylopectinosis進展，最終屈服於心臟衰竭的併發症。發現所有三個主題有功能喪失的隱性遺傳的，突變RBCK1，其編碼HOIL-1蛋白質，線性泛素鏈組裝複合物（LUBAC）[的一個組件 22。通過加入泛素的直鏈組成，所述LUBAC是極其參與蛋白特異性細胞目的地，例如核因子κB（NF-KB）必需調製器的白細胞介素（IL）的靶向-1受體的靶向（ IL-1R），腫瘤壞死因子受體（TNFR），和toll樣受體（TLR）信號複合[23]。作者接著證明在從這些患者中，HOIL-1受損LUBAC組件的組件的損失成纖維細胞和EB病毒轉化的B細胞，導致在NF-κB活化的破壞。

免疫失調在PLCG2突變介導

NGS也參與兩種疾病引起突變的發現PLCG2，突出雙方的力量和NGS方法的局限性。的PLCG2相關的免疫缺陷，抗體缺陷和免疫失調（PLAID），其特徵在於寒冷性蕁麻疹和易感性遺傳性過敏症，自身免疫和感染常染色體顯性綜合征，原因不是由NGS方法鑒定，但使用SNP-而被確定基於連鎖分析加上Sanger測序[8]。通過這一方法，三個不同的含外顯子缺失PLCG2被認定為這種綜合征的原因。重要的是，WGS被承擔在第一先證者，但它沒有找出致病突變，因為軟體來檢測缺失沒有被測試和調整，以檢測這種大小的半合子缺失。雖然原因他們可能會發生變化，這樣的故障的情況並不少見，並且實際上從一個大的，學術醫療中心最近的一份報告發現，簡稱為臨床WES評估可能的遺傳病症的第250例患者中，WES沒有找出在75％的病例致病變種[1]。從積極的角度來看，這反映了成功鑒定1致病性遺傳變異出4例研究由WES，這是成功的一個非凡的速度！

在對比PLAID，自身炎症PLAID（APLAID），這是與炎症表現的皮膚，眼睛，和胃腸道特徵在於抗體缺乏反覆感染，一起，事業使用家庭三人，其中包括一個對WES被成功地識別受影響的父親和女兒，和不受影響的母親[24]。使用標識> 10X覆蓋該是非同義，小說，進化上保守的只有高質量序列變體和預測為破壞的變體過濾策略，產生的8個候選變體的列表。在未受影響的爺爺奶奶這8個變種常規測序發現，這些突變之一，PLCG2的S707Y變種，是一個新生突變，受影響的父親。

檢測導致單基因疾病的體細胞突變

體細胞突變，或由此產生的突變從頭在體細胞，可能是一個重要和根據公認病因。當一個體細胞突變產生於個人的配子，該突變可以被發送，從頭，給後代，在其中的突變可以存在於種系中，並且可以進一步發送。相反，當一個體細胞突變發生在體細胞比其它配子，它產生細胞嵌合體與兩個遺傳上不同的細胞群。由於傳統的測序不能靈敏地識別細胞嵌合體，已經有相對較少的研究探索引起的體細胞突變非惡性疾病的頻譜。定覆蓋該NGS的方法可以在每個鹼基位置產生的巨大的深度，它現在是可能的，以確定致病體細胞突變，即使突變的細胞表示較大細胞群體的比例很低。雖然WES已成功地用於鑒定在許多疾病，包括cryopyrinopathies [致病體細胞突變25 - 28]中，最廣泛採用的測序平台的全基因組擴增步驟的誤差率相對較高，在1％〔 12，29]，它可能會混淆的搜索頻率低於10％的發生的體細胞突變。有癌症基因組學的研究表明，這一問題可能會部分地通過評估配對影響和不受影響的組織克服，這種做法得到了廣泛的應用，識別癌症相關的體細胞突變[一個巨大的範圍30]。通過採用了類似的策略，以變形綜合征的調查31]，其特點是節段性增生，而被認為是「象人」病組織增生疾病，調查人員查出病因是馬賽克，活化突變 AKT1。通過從6變形綜合征的患者獲得，再加上基因組DNA從6他們未受影響的一級親屬7受災和4未受影響的組織活檢標本進行基因組DNA的WES，研究者應用了過濾策略旨在確定新的蛋白質，改變變種存在在受影響的，但不是不受影響組織。確定的第一個基因突變後AKT1在一個單一的患者，人工檢查和後續研究最終發現，26 29的變形綜合症患者有AKT1突變。

除了 ??採用了檢查配對影響和不受影響的組織研究設計，也有承諾，提高NGS研究的高保真其它幾種方法。通過允許識別和排除通過PCR或測序錯誤從隨後的分析產生變異，這些方法大大提高NGS的靈敏度檢測超罕見的變異。在雙工測序，這是通過將寡核苷酸標籤上的雙鏈DNA模板[每條鏈的5"端來實現29]。在測序分析讀取，如果一個變體上的標籤序列中檢測讀取兩條鏈，然後可以得出結論，該變體是存在於原始樣品中。與此相反，通過PCR或測序錯誤創建的突變被引入在單個DNA鏈，並因此變體上確定讀取只從一個DNA鏈被排除在外。在圓測序的DNA模板發送，使得可以使用滾環聚合酶來產生環化模板DNA在串聯的多個副本。通過創建物理連接串聯拷貝，可以確信，變體乘法在串聯檢測讀取分別生成作為環化模板的獨立拷貝，而變體串聯未檢測可能歸因於實驗中引入的誤差[32]。

在兒童風濕病，我們的許多最常見的疾病，包括各種形式的幼年特發性關節炎（JIA），幼年系統性紅斑狼瘡（JSLE），少年炎症myositides和慢性局部疼痛綜合征（即少年纖維肌痛），都是遺傳複雜疾病。代替從單一基因的突變產生，為的是在孟德爾遺傳疾病的情況下，轉基因複合物疾病導致的一個或多個遺傳風險因素和一個或多個環境風險因素的組合效應。遺傳複雜疾病的風險可以通過共同的基因變體，其典型地具有對疾病的風險相對較小的效應量的影響。罕見遺傳變異體也有助於基因複合物疾病的風險，因為已被證明在1型糖尿病（T1D）[33]，類風濕關節炎（RA）[34]和白塞氏病（BD）[35]，等等。罕見的變異往往有較高的滲透率，並賦予疾病的個體的風險更大效果比常見的變異。然而，因為他們選擇了反對，他們仍然罕見，從而對人群的疾病的風險比較小的貢獻。

金標準方法來研究基因複合物疾病是關聯研究，其中一個比較祖先類似基團疾病影響的個體和健康對照受試者之間的遺傳變異的頻率。在這樣的研究，如果一個遺傳變體的頻率在兩個組之間顯著不同，則該變體被認為是疾病相關的，並進一步研究是必要的，以確定疾病相關的變體是否是疾病因果變體，或如果它與疾病的關聯，只反映了其強大的連鎖不平衡（LD）與實際的因果變數。儘管一些候選基因研究是由連鎖圖譜定義的間隔處獲悉，在眾多的候選基因的研究依賴於最好的猜測和運氣。

與市售的方法的出現來詢問用於在高通量的方式關聯的整個基因組，所述GWAS快速取代了候選基因研究，成為識別易感基因在遺傳複雜疾病的首選方法。一個GWAS是一個假設中立，不偏不倚的研究設計，探討共同的遺傳標記覆蓋了整個基因組，以確定疾病的易感基因位點[36]。使用SNP的被設計來查詢最常見的，獨立地繼承LD區段的陣列，GWAS可以識別LD區段窩藏常見，疾病相關的變體。GWAS不經常識別功能上重要的風險的變體（多個）的LD區段內，不過，此外，罕見疾病相關變體也內GWAS-牽連的基因存在。對於這兩種原因，GWAS常常加上候選基因的研究，以更密集詢問GWAS-牽連易感基因位點，以識別功能上相關的變體。這些後續研究的一個潛在的缺陷是集中在基因上的最靠近的變體，而忽略了更遠距離影響的可能性的傾向。

已經有一些在GWAS的是值得進一步討論的全基因組數據集的性能和分析的重要進展。首先，發展和SNP成熟歸集作為遺傳統計工具，是一個具有現代化的GWAS [共同的元素37，38]。SNP估算是可以通過實驗SNP數據集的密集的SNP基因型的參考板的反覆比較，準確地判斷其他SNP基因型在實驗人群中，統計方法在矽片。SNP插補的成熟是得到的大，基於測序的參照人群，如1000基因組工程[可用性同時啟用2]，以及通過方法改進，以適應基於測序的參考群體的基本上較大尺寸[3 ，39，40]。最終，多參考插補是首創與插補橫跨實驗種群改進的性能[2，3]。潛在的功率和利用GWAS歸責價值表現在最近的兩個單個BD病例對照收集研究。在這個人群中，年審311459 SNP的初始GWAS，顯著協會被確定BD之間IL10，HLA-B和IL23R-IL12RB2 [41]。在相同的情況下，控制集合的第二項研究中，SNP插補被用於擴展數據集，以包括779465個SNP，最終確定的BD和之間的獨立關聯CCR1，STAT4，KLRC4和ERAP1在第一GWAS未檢測到[42] 。

除了 ??擴大的SNP數據集的密度，插補為基礎的方法也可以被用來推斷古典主要組織相容性複合體（MHC）等位基因。許多GWAS，特別是那些自身免疫和免疫相關疾病，已經確定了其中MHC I類或II類的基因簇的疾病關聯。最近，一種技術已經發展，允許一個統計確定的MHC I類和II類的類型，以及從屬氨基酸的身份，從幾乎任何市售GWAS陣列[的MHC區衍生的SNP基因型43，44] 。通過應用這種方法，RA，它與人類白細胞抗原有很大的關係（HLA）-DRB1等位基因 [45]，RA 的風險映射到HLA-DRB1三個氨基酸位置。這項工作進一步細化了RA的共同表位的了解，同時，還確定了BD和單個殘基都HLA-B和HLA-DPB1，這兩者都不先前已知影響的RA風險[之間的關聯46]。除了??RA的，這種方法最近被用於研究的MHC-I類分子的在BD中，在那裡它識別一組7個氨基酸HLA-B和HLA-A是獨立地影響疾病易感性[的殘基的作用47]。此外，在BD-相關殘基的位置都牽涉肽由雙方的MHC I類分子和細胞毒性細胞的細胞毒性，通過受體的兩個不同家族的調節在BD中的發病機制的結合。鑒於許多兒科風濕性疾病有與特定的MHC分子的關聯，這種技術可以是在這些疾病的調查尤其豐富。

特別是有關兒童風濕病，基因組的薈萃分析已經制定並通過以增強GWAS的權力在某些最嚴重影響的疾病，如類風濕性關節炎[中48，49]，其中最新的全基因組的薈萃分析包括約1000萬單核苷酸多態性研究的29,880例，歐洲和亞洲血統[73758名健康對照50]。建立在確定先前研究的59個 ??已知的RA易感基因位點，岡田等人確定了42本小說，顯著RA易感基因位點[50]。基因組範圍的薈萃分析也可以在稀有，基因複合物疾病，如全身賈，接骨點炎相關賈和銀屑病賈，其中基因組薈萃分析可能需要甚至裝配的適當大小的情況下收集到的調查利用執行GWAS。

低頻變體（低於0.05的頻率）和罕見的遺傳變體（低於0.01的頻率）是在遺傳複雜疾病風險的另一重要來源。事實上，由於罕見的變異不包括在市售的GWAS SNP陣列，它不是直到WGS和WES數據，如千人基因組計劃和美國國家心肺血液研究所的外顯子組測序計劃的景觀參考群體釋放罕見的遺傳變異是真正的讚賞[51]。今天，罕見的變異可能被詢問的三種一般方法：使用NGS方法，包括有針對性的深測序，WES和WGS; 使用被設計來檢查罕見變體，如免疫晶元[特殊的基因分型陣列52]，一個SNP陣列是免疫學上的重要基因的一個子集內密集基因型的SNP; 並利用SNP歸集與千人基因組參考的數據來推斷的罕見變異的身份。重要的是，統計方法用於評價罕見變異從那些用來分析常見變異不同。單點分析，像那些用於檢查常見的變體，正在供電，因為出現罕見的等位基因的數量將需要過於大的研究群體。相反，分析了考慮的罕見變體的分布在整個基因稱為基因為基礎的測試或負擔測試，被廣泛地測試對於疾病的關聯與罕見變異[54]。這些測試可用於的罕見變異的分布或「包袱」比較兩個群體之間。欲了解更多信息，請參閱通過Panoutsopoulou局部的審查等。[54]

有針對性的深測序研究是NGS版的候選基因研究，可對所有候選基因或感興趣區域多重審訊。在開拓之一靶向重新測序研究，Nejentsev 等人檢查10個候選基因座在480 1型糖尿病（T1D）的患者和480名健康對照者，識別的罕見變體IFIH1，編碼黑素瘤分化相關蛋白5，將其設在一個區域先前由I型糖尿病的GWAS牽連。這項研究表明，測序可以澄清風險源通過GWAS [初步確定基因組區域33]。使用類似的方法，桐野等人在2461 BD病例和2458名健康對照者的集合審查了GWAS涉及10個候選基因和11個基因的先天免疫系統的深測序的。使用三種不同的罕見變異協會的測試中，這個研究確定顯著富集的罕見變異TLR4，IL23R和NOD2在BD，以及BD和共同M694V變異之間的關聯MEFV，暗示先天免疫機制在BD的發病機制[35]。的GWAS牽連的風險位點有針對性的深重測序研究的許多其他疾病，包括類風濕性關節炎和炎性腸病[還發現罕見變異協會34，55]。

這些例子表明，GWAS的耦合和有針對性的，深深的被稱為易感基因位點的測序是一個強大的，直觀的方法來利用NGS的能力，同時限制可以通過WGS的GWAS或WES而招致的財務成本和計算時間和複製的人群。它也是預見，在不久的將來，遺傳複雜疾病的調查將過渡遠離SNP基因分型陣列，而不是採用WGS或WES來創建基於人口的數據集。這種選擇會產生適當的全方位遺傳變異，從單一的實驗過程嚴查完整的數據集。

對於小兒風濕性疾病，上面討論的方法按住推進我們像佳和JSLE疾病的認識，樣本招募明顯的挑戰巨大潛力。常見變異雖然GWAS一般需要至少1000受影響的受試者的樣本量，以檢測在疾病風險增加10％-20％的效果，在像RA疾病的研究已經繼續確定新穎易感基因位點，儘管最較小貢獻風險比以前鑒定，為研究人口規模增長[48 - 50]。由於大多數小兒風濕性疾病是罕見的疾病，裝配足夠大的病人集合來進行相關研究將始終是一個挑戰。但是，這種挑戰可能由兒科風濕病社區內形成的地方，地區，國家和國際合作得到滿足。對患者樣本集合，通過這種網路的共享和整合可以產生大量的國際調查，將繼續提供新的見解的兒科風濕病[原因53，56，57]。

多數確定GWAS下降的DNA的內含子或間區域內的性狀相關的SNP，而只有5-10％的人的編碼區〔內發生6，58]。通過這些非編碼變異導致人類疾病的發生髮展機制的歷史缺乏了解是一個主要障礙，以確定大多數GWAS-牽連位點的功能相關性。幸運的是，戰略的制定和細化的SNP最有可能賦予功能效果的選擇，以幫助是一個快速增長的領域。

在努力識別非編碼DNA的功能相關的區域，這可能帶來為了GWAS產生的數據，編碼項目採用各種方法來識別基因組區域用的調節功能。的DNA酶I過敏網站（DHS）的映射是在確定調控DNA [轉錄因子進入的地區用4]。使用125人體細胞和組織類型[59]，瑟曼等人已經為我們提供了DNA的細胞特異性調節區域的地圖表示為峰（可染色）和谷（人跡罕至的染色質），其中大多數是下游轉錄起始位點，內含子分開和間隔區之間。驗證這些發現，他們發現確定了染色質免疫沉澱測序（晶元起）峰的90％以上-另一種方法，用於鑒定結合的轉錄因子[DNA區域4] - ，發現一個報告DHS內映射。類似地，增加的CpG位點，這被認為是轉錄沉默的標誌物的甲基化[60]，被認為是成反比與染色質訪問性相關。此外，組蛋白修飾已經顯示影響基因[轉錄61]和這些修改熱點小區特有映射可用於識別非編碼基因組的細胞特異性基因調控重要的領域。最後，也許是最有趣的，非編碼區數據集也提供了我們的自身免疫性疾病的共性的線索。所有自身免疫性疾病，儘管他們的表型差異，GWAS變體與美國國土安全部在免疫細胞共定位，約25％的人可以在15轉錄因子結合位點，與臨界免疫調節劑相互作用，干擾素調節因子9（IRF9內找到）[6]

手持的小區固有的數據，標識調節DNA的區域，研究人員現在可以組織，並且為了具有功能性影響的其可能性的秩GWAS-牽連變體的增加量。在系統性紅斑狼瘡[一項研究62]，通過交叉參考已經建立 TNFAIP3風險基因座與已知的DNA調節元件，一是風險變體位於一個區域由高DHS，一個H3K27Ac組蛋白標記（這是一個指標定義轉錄活性），和會聚結合位點7的轉錄因子如通過晶元起確定讀取。這種變異的功能性調查顯示，它產生改變的NF-κB，導致減毒蛋白表達轉化的B細胞系的結合。同樣地，研究人員在研究血小板減少症與不存在半徑（TAR）確定的關聯的TAR和低頻5"UTR變體和一種新型的內含子1變體之間RBM8A，編碼該RNA結合蛋白Y14 [63]。基於從在ENCODE項目中的7人細胞系的組蛋白修飾的數據，以及結合測序調節元件（FAIRE）的甲醛輔助隔離（FAIRE-SEQ）從巨核數據，無論是TAR相關變體的被發現居住可能主動調節DNA的區域內。進一步的分析表明5"非編碼區變體引入一個結合位點的轉錄阻遏，EVI1，而內含子變體破碎為轉錄因子MZF1和RBPJ的結合部位，導致在一個顯著下降RMB8A啟動子活性在人巨核細胞系和Y14蛋白水平的患者的血小板裂解物的減少。

認識到內調節DNA的改變可具有功能重要性，一些人試圖對這些發現通過細胞特異性調控的DNA審查，以努力進一步集中尋求因果變體延伸6，64]。即，給定的DNA調節區不同根據細胞類型，它是可能的變體可以僅具有在特定細胞類型的功能相關性（或類型），和富含細胞特異性調控的DNA疾病相關的SNPs可用作作為一個小區類型的重要性在疾病的發病機制的一個指標。使用先前確定的變種，從4個不同的疾病表型，Trynka 等人能夠確定其基因調控將受影響最嚴重的細胞類型。這是通過分配一個信元類型的特異性得分來根據它的共定位與細胞特異性的H3K4me3的峰，分別位於啟動子和與活性轉錄相關聯的每個相關聯的變體來實現。有趣的是，它們能夠識別的CD4 +調節性T細胞作為其基因調控是最重通過已知類風濕性關節炎的影響的細胞類型（RA）的變體。此外，他們還發現了SNP的LD與已發布的RA風險等位基因，rs13119723，這是位於之間IL2和IL21基因，只有116個鹼基對從H3K4me3的高峰之巔主要在CD4 + T細胞中。同樣地，在腹腔疾病[的研究64 - 66]，Trynka。等人描述了使用稠密的基因分型，以確定疾病相關的SNP即在強的LD有潛在因果變體也位於一個的CD4 +調節性T小區特定H3K4me3的標記。同樣，Maurano 等人 [6] 檢測了多種細胞類型的調節DNA區域內建立的克羅恩病（CD）和多發性硬化（MS）風險的變體的位置。對於CD，他們發現的CD相關的SNPs一個顯著富集兩個T輔助細胞17（Th17細胞）和T輔助1（Th1細胞）細胞的調節DNA中，而MS-相關的SNP位點均被臍血的監管DNA中富含衍生，CD3 + T細胞和CD19 + CD20 + B淋巴細胞，從而提高對T細胞的教育和發展的，在MS的發病機理的貢獻，以及B細胞介導的病理學的問題。有趣的是，他們還指出，腦組織內DHS被發現懷有少數的MS相關的SNP，這表明SNP的對神經元的基因表達，在MS的效果是比那些位於所述免疫系統的細胞內不太重要。

由於RNA的第一描述逃避檢測字面上十年後[67]，非編碼RNA新種目前正在發現以快速的步伐和非編碼RNA已成為風濕病和免疫學的領域積極調查的區域。的出現和RNA測序的生長（RNA測序）技術已經產生了我們所稱為「轉錄」意外的擴張，從mRNA種類等待翻譯成它們的蛋白質產品，以一種複雜的集合的集合將我們的核糖核酸的理解RNA分子還包括重要的調控元件，其僅僅存在是具有挑戰性的基因[的傳統定義68，69]。加入甚至進一步的複雜性轉錄，不僅是它的組合物的細胞特異性的，但約6％編碼和非編碼轉錄股序列具有較小RNA種類，提高的可能性，這些較小的RNA可能尚未直接轉錄，但從他們的更大的同行[產生68]。在本節中，我們將回顧我們目前的非編碼RNA的了解，特別是微 RNA（miRNA）的長非編碼RNA（lncRNA），相對於風濕病和免疫性疾病。

的miRNA是從較大的轉錄物通過在細胞核RNA酶酶Drosha和DGCR8複雜的合作行動衍生的內切核糖核酸酶Dicer酶一起輔因子在細胞溶質[70，71]。他們傳授自己的行為，通過互補結合於mRNA，從而抑制翻譯[的72]。三個重要的miRNA大量參與免疫調節是的miR-146a的中，miR-155和miR-223，它的海拔高度已被證明在RA滑膜組織[73，74]。的miR-146a的，一個NF-κB應答元件，通過抑制翻譯的負調節TLR介導的免疫激活兩個腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）和白介素-1相關激酶1（IRAK1）消息[75 - 77。的miR-155，一個RNA物質首先在人B細胞淋巴瘤[鑒定77]，被認為可以作為炎症的一個啟動子。突出其促炎作用，過度表達在CD14 +細胞的miR-155導致增效生產脂多糖（LPS）的誘導的炎性細胞因子和，與此相反，其在小鼠中敲除導致膠原誘導的關節炎的多減毒發展[78，79]。

最後，的miR-223最初被認為是一個髓特異性的miRNA具有消炎功能，作為其擊倒導致增加的外周中性白細胞增多，經放大的嗜中性白細胞呼吸爆發，並自發炎症性肺部疾病的發展，以及誇張的LPS誘導器官破壞[80]。在巨噬細胞中，miR-223通過靶向STAT3 [活性限制了生產TLR誘導的IL-1β以及IL-6的81]。事實上，存在一個保守的miR-223結合位點的3"非翻譯NLRP3的區域，這可能導致降低的炎性活性[82，83]。然而，該圖片複雜中，miR-223已被證明在周邊中增加T淋巴細胞 RA患者[的84]。此外，阻塞的miR-223在脾淋巴細胞導致減少在LPS誘導干擾素-γ（IFN-γ）85的miR-223進入結腸上皮內淋巴細胞]和轉染產生增加白細胞介素17A生產的[86]，從而提高的可能性的miR-223可能是促炎淋巴細胞。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）共享許多功能，在他們的翻譯弟兄大部分都是同樣由RNA聚合酶II轉錄，經過拼接，包含5"末端甲基鳥帽和多聚腺苷酸尾[87]，甚至結合核糖體，但仍是不認為是被翻譯的[88]由於不存在的開放閱讀框的。lncRNA的功能迄今被證明是多樣的，由於結合的RNA的雙重能力（通過未處理lncRNA或通過較小的衍生物等物種的miRNA結合，如上所述）和蛋白[69]。

新描述的腫瘤壞死因子α（TNF-α） -異構核核糖L（hnRNPL）相關免疫調節基因間隔長非編碼RNA（lincRNA），THRIL，有助於說明lncRNA的[的功能之一89]。使用自定義lncRNA晶元，李等人。處理過的佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）-differentiated THP-1細胞用Pam3CSK4，一個TLR1 / 2激動劑，並發現了一些差異表達lncRNAs，然後將其隨後測試它們通過影響TNF-α的分泌能力shRNA的擊倒。THRIL，這是需要Pam3CSK4誘導的TNF-α產生，被發現特異性結合hnRNPL在於被確定為結合到TNF-α啟動子的複合物。有趣的是，他們還發現，TNF-α導致的下調THRIL通過負反饋機制，以及與本協議，全血THRIL表達見於急性川崎病減小。

除了??TNF-α，一lncRNA也被證明參與IFN-γ的調節和Th1介導的免疫反應。Tmevpg1，或巢，最初被描述在抗病毒應答[幫助90]，位於接近 IFNG，發現被上調在IFN-γ的Th1產生極化T淋巴細胞，但不是CD8 + T細胞，並且是依賴於STAT4和T-bet的[91]。此外，Tmevpg1被證明與蛋白質WDR5，其催化組蛋白H3賴氨酸4（H3K4me3的），與活性轉錄相關聯的染色質標記的甲基化相互作用，導致增加的H3K4me3的在IFNG軌跡[92]。

執行任何人類疾病的遺傳和基因組學研究的最終目標是識別並了解其發病機制。我們應盡量避免採用對人類疾病的發病機制的新見解，新的治療策略鑒定治療人類疾病的增加療效和安全性。可以存在的遺傳原因或風險因子的識別和靶向治療來調節該基因或通路的發展之間一個非常長的過程，但也有場合最初開發用於另一種疾病的試劑可以重新用於特定疾病基於遺傳發現[93]。這是對於重組白細胞介素1受體拮抗劑（IL1RA），阿那白滯的情況下，與IL-1介導的疾病，新生兒發病多系統炎性疾病（NOMID，也稱為慢性小兒神經皮膚和關節[CINCA的治療]綜合征）和IL1RA（DIRA的不足）。NOMID通過激活的突變引起NLRP3，而DIRA是由隱性的，損失的功能突變 IL1RN，這兩者產生具有深刻的影響過大，IL-1介導的信號。在這兩種情況下，重組IL1RN的治療給葯是非常有效的，消除了全身和局部炎症表現[94，95]。在最近鑒定自身炎性疾病，DADA2的情況下，即引起的ADA2的功能的突變，其具有兩個酶促和生長因子相關的功能喪失，替代療法是一個直觀的治療方法。由於ADA2存在健康人的血漿中，正在努力調查DADA2治療使用新鮮冰凍血漿或冷沉澱作為替代治療。關於遺傳學發現的翻譯治療策略在基因複雜疾病，它已被認為GWAS研究的產品一直給人留下深刻印象在他們的貢獻，我們的基本認識和人類疾病[治療96]。與此相反，R A的最近的累積的基因組的調查發現GWAS-牽連的基因和RA治療靶點[之間大量的重疊50]。通過整合RA的最大的薈萃分析GWAS的分析功能注釋，表達數量性狀位點信息和路徑分析中，作者發現了98個候選基因（以及他們所屬的途徑），並批准了27間顯著豐富的重疊治療目標的RA【治療50]。儘管本研究鑒定生物學相關RA的候選基因和RA治療靶點回顧性之間的關係，而不是承認新的治療目標前瞻性，這項研究仍確認，以確定在遺傳複雜疾病既生物學相關途徑和有希望的治療靶的GWAS的能力。

途徑調查人類疾病的遺傳基礎正在迅速發展。NGS技術已經徹底改變了基因組學，與WES / WGS成為調查單基因疾病的重要工具。公開獲得的NGS數據集已經成為基因組學研究的重要資源。在孟德爾疾病，從參考群體等位基因頻率數據被通常用於變種過濾。在基因複雜疾病，這些基準數據集已經促進了SNP歸集重要的改進並啟用大規模的全基因組的薈萃分析。雖然有針對性的深測序非常適合夫婦與GWAS，這很可能是由WGS產生的綜合基因組數據集將最終取代SNP基因分型在複雜的遺傳性狀的調查。體細胞（或從頭）的突變，這是越來越多的認可零星疾病的潛在原因，更容易被NGS檢測方法。我們的非編碼基因變異的功能重要性的認識也在迅速擴大。含有編碼和其他數據的注釋資料庫將提高我們的GWAS研究結果的解釋和它們之間的關係，以特定的細胞群。NGS的有效和迅速查明因果關係和風險的變體的能力，導致基因發現和功能的理解之間的瓶頸。這創造了需要測試的變體的功能性後果的優先方案，並為新的模型系統和策略-如斑馬魚模型，並與CRISPR / cas9技術[遺傳工程97] -以更有效地評估其功能。這些方法小兒風濕性疾病的應用程序保存為未來發現巨大潛力。

這項研究是由院內研究計劃關節炎和肌肉骨骼的國家研究所和美國國立衛生研究院皮膚病支持

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利益衝突聲明

邁克爾J. Ombrello，關節炎，肌肉骨骼和皮膚病，美國國立衛生研究院，DHHS 9000洛克維爾派克，10號樓，房間10C101A，MSC 1560研究所馬里蘭州貝塞斯達20892-1560，USA

基斯A.西科拉，關節炎，肌肉骨骼和皮膚病，美國國立衛生研究院，DHHS 9000洛克維爾派克，10號樓，房間10 CRC / 1-5256研究所，MSC 1102馬里蘭州貝塞斯達20892-1102，USA

丹尼爾·L。卡斯特納，國家人類基因組研究所，美國國立衛生研究院，DHHS 9000洛克維爾派克，50樓，5222室，8002 MSC馬里蘭州貝塞斯達20892-8002，USA

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