早孕期激素檢測的意義VS黃體酮保胎方案

河北省人民醫院優生優育優教技術中心，張寧

女性懷孕後大概有2%的機率會發生宮外孕，15%的機率會發生自然流產。女性懷孕後進行激素檢測最主要的意義是可以早期發現宮外孕、早期「胎停育」、預防部分自然流產發生。

當女性停經超過30天，或者超過以往月經周期，又或者排卵後2周沒有來月經建議先用早孕試紙進行測試。如果早孕試紙陽性及時來醫院進行HCG（絨毛膜促性腺激素）、E2(雌二醇)、P0(孕酮)水平的測試。

孕早期根據HCG的增長速度可以及時排除大部分宮外孕的可能。因為宮外孕時孕囊周圍的滋養細胞較少（滋養細胞產生HCG），因此HCG增長較慢。但是當您把一個HCG結果放到我的面前，有時我很難說這個值是「高」還是「低」。因為HCG在早期增長極快，數值從非孕期小於5短短几周內增長到數萬，尤其是在那些月經周期不規律的女性中，因為不確定排卵日，因此單靠一次HCG的結果很難評估數值的高低以除外宮外孕。因此我們要過一段時間再次複查和上次結果進行對比。因此我建議女性朋友發現懷孕後先來進行一個HCG檢測，而這個第一次檢測的結果就作為一個與日後激素水平進行對比的「基礎值」。如果這個基礎值跟末次月經或排卵日推算懷孕時間產生的HCG水平相差不大，我們可以間隔較長時間10~14天再次複查。如果HCG水平低於末次月經推算懷孕時間的一般HCG水平，可以建議孕婦間隔5~7天再次複查，必要時儘早進行超聲檢查以降低宮外孕發生風險。

受精後第7天開始血液中即可檢測出HCG的分泌。通過血液檢測可提前發現妊娠，但這些妊娠並不一定都發展為「臨床妊娠」，約有50%的胚胎因著床失敗或自身發育錯誤在來月經前後丟失，可表現為月經來潮提前或錯後數日，稱之為「生化妊娠」。許多人因為這種生化妊娠而過度擔心，尤其是對於有過自然流產史的患者，這種妊娠失敗會加重女性的挫折感。但生化妊娠自古有之，只是因為我們的檢驗手段進步了，通過早孕試紙或血清學HCG檢測，發現了過去我們祖祖輩輩身體內一直在發生卻不為人知的變化。我給大家的忠告是，請把「生化妊娠」當做「妊娠失敗」而不是我們慣性思維中的「自然流產」。而這種所謂的生化妊娠其中部分有可能是早期流產的宮外孕。

妊娠4周時HCG可達到100IU/L，5周時可達到1000IU/L，至妊娠8~10周達到高峰後開始下降，分娩後3周恢復至正常。權衡患者花銷與檢測意義，通常孕8周之後我不再推薦孕婦進行HCG檢測。連續測定血清HCG水平，若倍增時間大於7日，異位妊娠可能性極大；倍增時間小於1.4日，異位妊娠可能性極小。

當血HCG＞2000IU/L，陰道超聲未見宮內孕囊，應高度懷疑「宮外孕」。

正常妊娠早期婦女，血清HCG水平平均約48小時增加一倍，若兩天增長小於66%則提示預後不良，應考慮宮外孕或自然流產。在授精後的最初3周內（即妊娠5周內），HCG的平均倍增時間約為1.4~2.2天。在4~6周內（即妊娠6~8周），HCG的平均倍增時間約為3.3~3.5天。

女性在懷孕早期，由卵泡排出卵子後形成的「黃體」產生雌孕激素維持妊娠進展。在HCG刺激下黃體進一步增大，持續大量產生雌二醇和孕酮。如果排卵後黃體產生的雌孕激素水平不足，可以導致妊娠失敗，或早孕期自然流產，這種情況我們稱之為黃體功能不足。排卵後5~7天查雌二醇和孕酮水平評估黃體功能是否正常。一般雌二醇＞200pg/ml，孕酮＞25ng/ml被認為是黃體功能良好的表現。

血清孕酮測定：血清中孕激素的測定對除外宮外孕，判斷胚胎髮育情況同樣有幫助，血清孕酮水平＞25ng/ml，是絨毛生長良好的表現，異位妊娠機率小於1.5%，如果孕酮＜5ng/ml，應考慮宮內妊娠流產或異位妊娠。

在孕6周前，孕激素主要有卵巢內的黃體產生。孕6~8周，孕激素來自卵巢與滋養細胞。孕8周以後直到分娩基本均來自滋養層，孕12周後滋養層內的胎盤形成，孕激素合成能力上升，並維持在穩定狀態。之後再發生自然流產的機率大大降低。妊娠期孕酮水平在早孕期末時達40 ng/ml，到孕足月達到150 ng/ml。只是孕12周後再進行孕激素檢測對於預防自然流產的發生就沒有太大的意義了。我認為如果孕早期孕激素水平大於40ng/ml或孕14周後再次發生少量陰道出血，應當考慮是否是子宮內膜或胎盤血管的問題，如果出血不嚴重可以卧床觀察。

孕酮的水平同樣和自然流產息息相關，因早孕期黃體產生的孕激素水平不足可以導致部分自然流產的發生。根據孕激素水平，給予「相應劑量」的孕激素予以補充，可以作為補充劑量的參考，以及使用後吸收效果的對照。對於孕期曾有過自然流產史的婦女，我推薦孕期孕激素水平最好在30ng/ml以上，可以從排卵後3~5日即給予孕激素補充。孕早期孕酮水平在25ng/ml以上，沒有自然流產史的孕婦，我認為可以定期觀察即可。對於孕期孕酮水平低於20ng/ml沒有自然流產史的孕婦我也推薦使用黃體酮保胎，或短期內複查後再給予孕激素。

E2孕期增長的速度不及HCG，並不是所有醫生都建議患者在懷孕早期進行檢測。目前我是推薦患者在懷孕早期進行E2檢測的。雌二醇同時作為胚胎髮育是否良好的參考指標。E2在孕期同樣是處於一直增加的變化，但是增長速度遠不及HCG。尤其是對於反覆自然流產的婦女，在孕早期會不時擔心「胚胎停育」再次發生。超聲檢查雖然不會對胚胎造成影響，但反覆超聲檢查同樣會給孕婦帶來過大的心理負擔及花費，尤其是早孕期的陰道超聲，往往大多數孕婦不能接受。此時E2水平檢測可以避免部分不必要的超聲檢查，如果孕期E2水平處在不斷上升的過程中則說明胚胎髮育良好的可能性較大。如果雌二醇出現下降，此時再進行必要的超聲檢查。

激素檢測結果單位換算：

雌二醇，E2：pg/ml×3.67=pmol/L

孕酮，P：ng/ml×3.18=nmol/L

睾酮，T：ng/dl×3.47=nmol/L

激素檢測雖然我們可以排除大多數宮外孕，但依然會有「漏網之魚」。針對這偶然的機會您也不必太過糾結，在妊娠7周後即為您安排了第一次超聲檢查來將漏網的宮外孕「一網打盡」（具體請參考姊妹版《孕早期超聲檢測》），而這次超聲又可以同時及時發現「胎停育」，「孕卵枯萎」根據超聲大小合適孕周。而宮外孕在孕8周前破裂的機會很小。對於有過一次宮外孕病史的患者，可以在孕35~40天接受第一次超聲檢查，此時宮內孕已經可以發現宮內孕囊。之所以我沒有建議所有患者在此時進行第一次超聲檢查是因為宮外孕發生機率很小，結合激素變化的情況不僅可以發現大部分宮外孕，還可以早期發現及預防自然流產的發生。把兩次超聲縮減為一次，不僅節約了社會資金，更緩解了大多數婦女懷孕早期不願意進行超聲檢查的心理壓力。

關於激素檢測我的心得體會是：我更關注的是「激素水平變化趨勢而不是一次具體數值」。

對於曾經有過一次甚至多次自然流產的婦女再次妊娠時心理壓力可想而知。激素檢測雖尤為重要，但是我反對您進行激素檢查過於頻繁。因為激素檢測中不可避免的誤差存在，而短期內檢測過於頻繁這種誤差就會掩蓋激素變化的真正趨勢。其中尤以對雌激素結果對比影響較大。而HCG早期增長較快一般受誤差影響較小。我通常建議7~10天進行一次激素檢查。激素檢測過於頻繁不僅增加患者花銷，心理壓力，最重要的是不利於醫務人員通過短暫的變化數值給患者明確交待病情。

伴隨著世界文明發展，有兩個恆定不變的定律，「相對論」與「測不準原則」。您可能不相信激素結果的誤差。不相信其中的誤差會有那麼大。聽我講三件事。

激素檢測的不準確性也不是僅僅因為誤差，有時可以表現為失控。孕期HCG，雌二醇，孕酮水平檢測和飲食沒有直接關係。但是我主張上午采血，因為下午采血後通常要放置到第二天檢測。血清標本在放置過程中，血清中的激素成分會慢慢降解，環境溫度是影響降解素速度的關鍵因素。采血室規模采血，不可能就個別標本采血後及時送往實驗室低溫保存標本，而醫院往往環境溫度較高，有可能對檢測結果造成影響。有一次一個周五下午的標本被遺漏了，整整被在常溫中放置了兩天。

其次，涉及獎金核算體制。實驗室檢驗系統需要定期質控、定標。就好比我們解放軍的狙擊槍要經常校對準星。而質控和定標的成本往往不低，而且耗費時間較長。質控的費用包括在運營成本中，從患者繳費的總額中扣除後剩下的錢再乘以獎金係數，就是實驗室人員的獎金收入了，其餘盈利被醫院拿走。也就是說質控定標做的越頻繁實驗結果越准，實驗室人員工作越繁瑣，且收入越低。我認為應當從醫院盈利的那部分收入中扣除質控費用，而不能在獎金核算前扣除，如果這樣實驗室人員質控做的越多，幹活越多反而收入越少了。如果再缺少行之有效的責任心，質控次數達不到，自然實驗室失控就不可避免。其實我國對實驗室質控要求不夠嚴格。

第三，醫院在引進機器後，需要採購試劑與「槍頭」，這個槍頭是在激素檢驗過程中吸取標本用的，吸一下扔一個，比如您進行激素五項檢測，就用五個槍頭。一天數百個激素檢測項目。槍頭和試劑都屬於耗材，和機器配套的。一般醫院不敢輕易換更便宜的不配套試劑，因為這樣可能過不了國家的質控標準。但是槍頭，成本幾分錢，原廠的可能要賣到幾塊錢。如果是找一個第三方的，可以賣到幾毛錢，而這個第三方槍頭又是否規格嚴謹，即使過了哪個認證，又會不會被掉包？如果槍頭的規格誤差較大，在吸取標本時候加入的血清標本就不會統一，因此結果就會有了差距。

看完這些，希望您也不要驚恐。曾經我也因此彷徨過，我有一天很生氣的跟我大師姐講這些事情。她把我罵了一頓，說這樣你就不會看病了嗎？開始我以為她是怕我惹麻煩，後來我領悟了她的意思。我們在這片土地上生存，就要適應這片土地。從那以後我不再輕易相信激素的具體數值，而是看變化趨勢，數值只作為參考。終於領悟到金庸小說的奧妙，獨孤九劍的最高境界就是「無招勝有招，只攻不守」。悟出「保胎的最高境界就是直接打40mg黃體酮到孕12周，中間複查激素評估胚胎髮育情況及時發現其中的胚胎停育，或根據激素結果適量調整。」胚胎髮育是否良好我們需要時間進行觀察，而不是一次數值，你複查越頻繁造成誤診的幾率也就越高。只有那些懂的三腳貓功夫的醫生才會對一個多次流產的孕婦根據一次激素結果而調整用藥方案或短時間內多次複查。我很少讓人隔日複查，如果懷疑胚胎髮育不好至少也要五天複查。

曾經有一次北京協和醫院的著名專家何方方來石家莊講複發性流產，會議結束後到了提問時間，有一個醫生問「孕期孕激素水平多少算是正常的」。何方方說20ng/ml以上是正常的。如果您看懂了我武功的心法，您就會明白這個問題和這個答案是多麼的可笑。那是拿我國最前沿醫療機構北京協和醫院的檢驗系統和一個縣級，市級或者省級醫院的檢驗系統做對比。正常情況下，孕酮激素測量的誤差應當在3ng/ml以內。但是失控以後可能差距甚大。孕激素保胎效果可靠，可是參考檢測出來的孕激素水平來決定是否使用孕激素保胎以及使用多大劑量就可能變得不可靠。用刻度不精準的尺子量身制衣，做出來的衣服未必合身。所以地屈孕酮片，這種在血里沒有反應，只管用不用測的孕激素就有了屢立奇功的機會。

我保胎的法則是黃體酮用量要足量，寧可多用不少用，但絕不濫用。

首先黃體酮使用要足量，我從不使用10mg或20mg黃體酮注射液給人保胎，我通常只用40mg黃體酮注射液。我們把10mg劑量的黃體酮注射液看做是一個饅頭。你明明需要吃3個饅頭才能吃飽，可是偏偏給你一個饅頭，餓死的過程只是減慢了而已，而我選擇直接給你四個饅頭，因為我不能準確分辨你到底需要3個饅頭還是5個饅頭，而大多數情況下4個饅頭已經足夠了，假如四個饅頭不夠，我還給你準備了一盤菜，這道菜叫做「地屈孕酮片」，就著菜吃就夠了。曾經有一個患者我建議她使用40mg黃體酮肌注，她說別的醫生建議她用30mg黃體酮肌注。其實這個問題在我的眼裡沒有任何意義，20mg黃體酮注射液在血里反應的孕酮水平約為7ng/ml。10mg黃體酮注射液在血里的反應約為3ng/ml，而孕酮檢測的正常誤差就是3ng/ml。理論上在女性孕12周胎盤功能建立起來之前，孕激素都有不足的可能。而孕酮的檢測只是進行了激素水平是否正常的評估，而這個評估的尺子是否準確？因此10mg的變動我認為沒有任何意義，再者有些患者在肌注完畢後有黃體酮注射液有沿針眼流出的現象，尤其是在長期肌注黃體酮注射液之後，因此你就算肌注了40mg黃體酮注射液真正有效吸收的未必就是40mg。而肌注到12周前後，胎盤建立起來後，人體可以得到充足的孕激素而在此時可以迅速減量直至停葯。在治療效果可以保證的前提下，我的原則是要麼少受罪，要麼少花錢。而肌注30mg和40mg在每天都要挨一針的情況下僅差了3毛錢，又有什麼區別與意義呢？

40mg黃體酮注射液涵蓋了很大的保胎範圍，我保胎的原則是使孕期孕激素水平＞30ng/ml，在血清孕酮範圍在15~25ng/ml均可以覆蓋。

本身地屈孕酮和等效天然黃體酮很難說誰的效果更好，可以參考我的文章《地屈孕酮VS天然黃體酮》。我之所以選擇「黃體酮注射液和地屈孕酮」配伍，是因為兩個藥物的成分不同，這樣等於選擇兩種可能預防流產的藥物保胎。如果選擇「黃體酮注射液和口服黃體酮膠囊/膠丸」配伍，無非是用了一種藥物，還不如直接把黃體酮注射液的注射劑量調高（舉個簡單的例子誰家吃飯的時候吃大米飯就著喝大米粥？除非是剩飯。）。我只是偶爾在黃體酮注射液減量的過渡時期，為了更快的停止肌注才有時使用黃體酮注射液和口服黃體酮膠囊配伍，多數情況下也是因為患者手中有黃體酮膠囊。我看到有些保胎方案：每天口服黃體酮膠囊/膠丸200mg，加黃體酮注射液20mg肌注。這和每天肌注40mg有什麼區別？不僅忍受了皮肉之苦又增加了花費，還有可能因為口服製劑帶來頭暈等不適反應。在孕激素相對安全的情況下，為了用藥方便小劑量給予口服黃體酮膠丸我是認同的。但是這種又受罪又花錢的方案圖啥呢？任何看似愚蠢的行為，恐怕都有不可告人的想法吧。

在此我推薦，地屈孕酮做為輔助用藥。一線藥物首選黃體酮注射液或陰道給葯的安琪坦。黃體酮的足量補充，我信賴「黃體酮注射液」與陰道用的「黃體酮軟膠囊」（安琪坦）。口服黃體酮膠囊與膠丸的最大弊端就是不能足量使用，每天推薦最大使用劑量是300mg/日，因為使用劑量過大會帶來頭暈，嗜睡，噁心等副作用，部分人群在使用200mg/日時即會出現上述不良反應。而注射和陰道給葯不會引起類似副作用，因此不受大劑量使用限制。目前安琪坦最大使用劑量有600mg/日的報道，約相當於80mg黃體酮注射液的劑量，且未出現不適等副作用。

安琪坦，達芙通，黃體酮注射液都是很純潔的藥物。黃體酮注射液如此純潔，效果可靠卻被賤賣。以後恐有藥廠減產被安琪坦取代的可能。

許多人看了我的文章，只相信黃體酮注射液，其實也沒有完全可靠的藥物。比如在長期肌注黃體酮注射液肌注部位產生硬結，影響吸收後可以考慮安琪坦陰道給葯。安琪坦陰道給葯的首過靶向器官是子宮，而肌注給葯受過靶向器官是肝臟。安琪坦陰道給葯後子宮局部的實際藥物濃度應高於血清中可檢測到的孕激素濃度，可能給藥效果較肌注跟給力。還有肥胖的患者，我觀察部分肥胖的患者肌注給予黃體酮注射液血液中激素水平增高並不明顯，可能與肥胖注射到肌肉困難，或診所注射手法不規範有關。此時可以考慮其它途徑給葯。對於肌注效果不好或不願堅持長期肌注黃體酮注射液，又不願意陰道給葯的患者口服黃體酮膠囊或膠丸也是可以的，但此種給葯途徑是否可靠需結合孕激素檢測水平進行評估，100mg的口服黃體酮膠囊或膠丸在血中反應的孕酮值約為3ng/ml，等效於10mg黃體酮注射液。如早孕反應過重，也不推薦口服給葯，因有可能因嘔吐影響藥物的效果，或口服黃體酮製劑的副作用而加重早孕反應。（病者詭異，需隨機應變，不可一概而論）

安琪坦對比黃體酮注射液我認為還有一個很重要的優點，就是在反覆流產的婦女中，往往存在伴發黃體功能不足的情況（即排卵後產生雌孕激素不充足），甚至導致妊娠率下降。而此時我們在排卵後即給予雌孕激素補充不僅增加「妊娠成功率」且有增加「保胎成功率」的益處，但如若每個月均在排卵後給予患者黃體酮注射液12~14天肌注，若患者數月未孕，實屬對女性精神摧殘。而陰道給葯緩解了肌注之苦，有助於減輕心理壓力。

我反對保胎藥物的濫用，用藥需要有根據。孕期使用「絨促性素，強的松，阿司匹林，低分子肝素」保胎我都反對。

有一個我認為很常見的醫療誤區，如果受精卵形成，開始分泌的HCG刺激黃體進一步增大，持續分泌雌孕激素來維持妊娠。故有一個方案就是用絨促性素（HCG）針劑給孕婦保胎使用。這個我是非常反對的。首先肌注的絨促性素也不過是從孕婦尿中提取的。雖然肌注了2000單位的絨促性素，但並不代表我們血液中的HCG就增長了2000單位，反而很小。而與我們自身產生的HCG相比微乎其微，如此用藥又有什麼依據呢？與其這樣不如繞開黃體直接給予雌二醇和孕酮豈不是效果更好。但是對於黃體功能不足的患者我有時會選擇在「排卵後、受孕前」給予絨促性素2000單位給予黃體支持，因為此時人體尚不產生HCG。用外援性HCG刺激黃體希望能產生更充足雌孕激素。

強的松在保胎方面使用了很多年，許多專家學者也屢屢提到保胎使用強的松。但是我自認讀書不少，卻沒有看到與聽到哪位專家講強的松保胎的原理與機制。但卻看到過強的松有誘發畸形如唇齶裂的風險，只是目前保胎使用劑量很小，因此致畸風險不大。強的松的使用我認為和其運用於數種生殖抗體（抗精子抗體，抗子宮內膜抗體，抗卵巢抗體，抗胚胎抗體等）的治療歷史有關。但目前生殖抗體的臨床意義已被全盤否決，具體請參考我的文章《生殖抗體檢測》。強的松保胎「我從未使用」，我對自己的保胎效果也頗為滿意。

阿司匹林，這個藥物我「不推薦也不拒絕」。使用阿司匹林保胎一直是有爭議的。因為一些具有高凝狀態的疾病可以導致胚胎流產，阿司匹林的確可以預防血栓的形成，因此這就是它應用於保胎的原理。但是有些研究數據認為阿司匹林很難達到類似效果。統計孕期使用阿司匹林保胎成功的案例，也沒有高於「未使用阿司匹林保胎成功」的案例。可參考：2014年8月，發表於醫學頂級權威雜誌《柳葉刀》中一篇名為「孕前服用低劑量阿司匹林的妊娠結果」的文章。文中明確指出「孕期低劑量使用阿司匹林與陰道出血增加有關，但與流產無關；有1~2次流產史的婦女自孕前服用低劑量阿司匹林與活產或流產無相關性。不推薦使用低劑量阿司匹林來預防流產。」如果有興趣這篇文章你可以從「百度學術」引擎中搜到，但是閱讀全文是需要註冊付費的，為了方便大家閱讀，我把這篇文章下載了下來，有興趣的朋友可以：點擊此處參考我的文章 《自然流產之：孕期服用低劑量阿司匹林保胎的妊娠結果》低分子肝素火熱應用於保胎也是近幾年才有的事情，有些患者因為一些凝血異常指標出現後使用該藥物，但我認為目前類似參考指標檢測尚待規範與統一，且檢測意義並不十分明確，即使治療方案上也無一個科學統一的用藥方案。更有甚者，建議懷孕後統統使用肝素保胎，我認為醫務人員不應如此追名逐利（功利），一味的追求可能增加的保胎成功率。肝素雖目前沒有資料顯示有致畸效應，但也是源於有限的動物數據或人類數據。如若針對反覆流產的患者大規模使用，無異於全民食用碘鹽，安全性尚需斟酌。有些東西我們只是很難去證明對錯，患者間交流媒介的增加，往往針對反覆流產特殊群體、特殊心理狀態，一些激進的理論和觀點很容易在群體間傳播。希望我們能冷靜下來不要選擇盲從。現在是14年，讓我們5年後再看低分子肝素在複發性流產中的應用，我相信這個葯會淡出人們的視線。

鑒於激素檢測的不準確性，早孕期激素檢測與給予孕激素補充預防自然流產，對於有過反覆自然流產病史的婦女來說更有意義。當胚胎因自身異常發育不良時同樣會導致孕激素降低，而胚胎自身發育異常又是自然流產的主要原因。再加上激素檢測的不準確性，很難通過激素檢測來確定是否需要給予患者黃體酮保胎。因此在許多醫療水平更發達的國家反對孕期進行孕酮檢測或給予黃體酮保胎，但是對於多次自然流產病史的患者會給予黃體酮用藥。因為隨著自然流產次數的增加說明因胚胎自身異常導致流產概率越小。但我認為，隨著人類生育年齡的後移，因卵子質量下降導致黃體功能不足的可能性增加了，我傾向於更積極的給予黃體酮保胎，因為在中國患者一次自然流產可能犧牲更多的金錢與時間成本。同樣有人擔心黃體酮保胎增加出生缺陷的風險，我認為這點不必考慮，我有充足的數據證明黃體酮保胎沒有增加胎兒出生缺陷的風險。中國是一個試管嬰兒大國，在進行試管嬰兒助孕後，因為取卵穿刺對卵泡顆粒細胞的破壞，以及促排卵後多卵泡發育導致的雌孕激素比例失調，在移植後都需要大劑量的孕激素補充作為黃體支持，目前我國並未有報道試管嬰兒出生缺陷率增加，我想使用黃體酮保胎也不會增加胎兒出生缺陷風險。但是黃體酮類製劑應用於保胎我認為最大的不利因素是，因為孕期使用了孕激素保胎，導致部分本來「胎停育」後可以自然排出體外的胚胎滯留在宮腔中，干擾了死亡胚胎自然排出的過程，增加了手術清宮的風險。而這種手術清宮對子宮內膜又是有一定潛在破壞風險的。