專家談 ▎關注血糖達標治療中如影隨形的低血糖

與非糖尿病患者相比，我國成人糖尿病患者死亡的危險增加3～4倍，其中因心腦血管病死亡者佔一半。該人群的心腦血管疾病已經成為致殘和早亡的主要原因。有效降糖以減少大血管病變是糖尿病學界長久以來的夢想，遺憾的是，近年某些國際重要大型研究發表結論稱，血糖控制更嚴格反而增加了全因死亡。雖然研究者至今未聲明究竟是什麼原因增加了死亡，人們普遍懷疑治療不當引起過多的低血糖難辭其咎。過於嚴格的血糖達標治療所誘發的低血糖也被其他諸多著名的1型或2型糖尿病強化治療的大型臨床試驗證明是一個「冰冷的現實」，因此筆者認為，控制血糖應「達標有度，目標有別」。如何減少低血糖的發生將是今後糖尿病臨床治療實踐中一項長期而艱巨的任務，在糖尿病治療中應該像重視高血糖那樣重視低血糖。用心尋找、及時發現低血糖，特別是不典型的低血糖許多低血糖「深藏不露」無論1型還是2型糖尿病的國際大型臨床試驗都證明，達標治療中低血糖絕非少見。在臨床實踐中人們也深感血糖控制越接近正常，低血糖的發生概率越高。有報告稱，有62%的糖尿病患者在治療過程中經歷過低血糖發作，71%的患者有用藥後出現多汗現象，69%的患者有飢餓感，65%的患者有一過性視力模糊，53%的患者有過顫抖感。有的醫生會問：為什麼我們沒有看到這麼多的低血糖？事實上，低血糖在「凶相畢露」時容易辨認，但很多情況下卻「深藏不露」。2009年國際糖尿病聯盟大會上有學者指出，低血糖似乎以胰島為中心，但實際上腦代謝問題異常(神經傳導介質變化)更為重要。臨床醫護人員的任務是早期發現低血糖所致的腦功能失常，但這僅靠測定血糖是不夠的，因為血糖攝取和分布個體變異很大。判斷低血糖，注意「怪異」現象血糖多低才算「低」？判斷起來有時非常困難，應因人而異。某些患者低血糖發作時並未感到心慌、出汗、飢餓，只是每到發作就感到頭痛、發冷；有的人只是說話含糊不清，或答非所問；有的是能聽見別人說話，知道什麼意思，但是不能回答，因為嘴已不受控制；有時家屬可見患者煩躁不安、走來走去、不搭理人，意識處於模糊狀態。更為奇特的是，有的患者在低血糖發作時或者和人打架，或者發生陣發性房顫，或者僅僅感到舌根發麻，或者在上午到下午的某個時間段如10:00-14:00無故難受、頭痛頭暈，或者平常舉止端莊，忽然衣冠不整。在臨床實踐中及時發現這些怪異的現象對防止更嚴重的腦損害十分重要。提倡血糖個體化達標，強調血糖控制「寬嚴有別」鑒於高血糖為標誌的人群死亡率顯著高於非高血糖人群，我們堅信「血糖達標治療無疑是延緩和降低糖尿病大、小血管併發症的重要手段」，但同時不應該忘記「血糖達標意味著有可能引起更多的低血糖」，低血糖本身會增加病程較長的糖尿病患者心、腦血管事件的風險。低血糖會因為下述情況發生致死後果：心率加快、心律失常、心肌梗死、QT延長、左心室收縮不協調、扭曲、壓力感受敏感性下降。不容忽視的另一方面是低血糖又誘發了高血糖，造成長期血糖不達標。因此說「低血糖不僅破壞安全，也破壞達標」並不過分。為此，在糖尿病治療中應大力提倡血糖個體化達標，強調血糖控制「寬嚴有別」。下文中介紹國際上對於血糖控制作出何種推薦。美國糖尿病協會指南推薦「個體化達標」為了在治療中減少低血糖，有學者提出「血糖達標的範圍可設定為6.5%～8.0%，進行個體化達標」。在一般成年患者中可要求糖化血紅蛋白(HbA1c)＜7%，但是要考慮到患者的年齡、糖尿病病程、生活方式、伴隨疾病、其他用藥情況、是否有無感知性低血糖和妊娠等情況，盡量做到個體化治療。HbA1c接近正常範圍(如＜6.5%)可選擇性適用於那些具有可實踐性和達到該目標而不明顯增加負擔和無低血糖症的患者。更為寬鬆的血糖控制目標則適用於存在低血糖症、預期生命有限、存在的共病不適合嚴格控制的患者。強調降血糖治療要寬嚴有別，HbA1c維持在6.5%～7.5%或更低是比較理想的，但是很難不引起低血糖，且24 h內不可能均達到「血糖正常」而不出現低血糖。因此，建議糖尿病患者一天中大部分時間應保持血糖在餐前4～7 mmol/L，餐後＜9 mmol/L，短暫高於這個值也是可以接受的；應盡量防止血糖濃度＜4 mmol/L(在老年人甚至要求非餐後血糖不要＜5.5 mmol/L)。歐洲糖尿病研究會的意見在年輕發病，病程較短的早期糖尿病患者中，發生心血管風險的概率較小。所以對於這些病例，血糖控制的目標是接近正常範圍，用藥選擇範圍較寬。而在病程較長、年齡較大的患者，要考慮用抗高血糖藥物還是用降血糖藥物(前者基本上是低血糖無憂的治療，而後者隨時都要警惕低血糖)，以盡量減少低血糖特別是嚴重的低血糖，因為這些人群的心腦血管狀態已經受不起低血糖的「考驗」。要特別注意降低心血管風險，評估風險利益比，突出個體化治療。不要忘記當前2型糖尿病治療中最大的挑戰是需要面對大量的老年患者。急性應激情況下，血糖水平控制到多「低」，已經成為另一個討論的焦點。已有研究表明，在重症監護病房(ICU)的患者，血糖控制太嚴格反而增加死亡率。建議血糖不要＜6.1 mmol/L，而6.1～7.8 mmol/L可以接受，7.8～10 mmol/L最好，不要＞10 mmol/L。此外，有人發現ICU住院治療血糖達標(6.1 mmol/L)後，有40%的病例發生血糖低至3.3 mmol/L。因此，在急性應激情況下，當血糖治療達標後應該及時減少胰島素劑量或停止胰島素治療。更加精心地設計控制血糖的治療方案降血糖治療中要深思熟慮這需要在藥物選擇方面精心思考，權衡利弊，是選擇抗高血糖葯(如雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑製劑和二肽酶抑製劑)還是降血糖藥物(如胰島素、磺脲類或非磺脲類胰島素促泌劑)？應用有誘發低血糖危險的降血糖藥物時，劑量多大、時間多長、何時要減少藥物劑量、何時該停葯、何時能更換為不會誘發低血糖的抗高血糖藥物？凡此種種，稍不經心就會導致低血糖的發生。

為了避免或減少低血糖風險，建議在治療中特別要注意初始劑量要小，然後根據血糖水平逐步增加劑量；如果改善胰島素敏感性的藥物與刺激胰島素分泌的藥物聯合應用，後者更要從小劑量開始。如增加劑量後血糖明顯下降，一旦接近增長時就應該及時減少劑量。千萬不要到發生低血糖時才被迫減葯。必要時應用胰島素治療不應該猶豫，但是要記住胰島素不是要用一輩子。胰島素治療糾正高血糖毒性幾周後，胰島功能常會大大改善，此時用常規甚至小量口服降糖葯就會取得良好效果。

總之，在降血糖治療中不可魯莽行事，而應深思熟慮。在這方面只盯著血糖化驗單來看病遠遠不夠，需要的是明察秋毫的慧眼和高屋建瓴的氣勢。做到這一點不僅年輕醫生要加倍努力，即便是有經驗的醫生也不能有絲毫懈怠。新藥物和新研究助力減少低血糖對病程長、併發症多的糖尿病治療中有效避免低血糖會很費周折，但是這種情況將會有所改觀，因為近幾年進入醫療市場的幾種新型抗糖尿病藥物(如二肽酶抑製劑、胰高糖素受體激動劑和促進腎臟排泄糖的新型藥物)在減少低血糖方面更有優勢，它們將會在未來保障抗高血糖治療的安全方面發揮重要的作用。在強力降血糖葯的應用方面也有了更多的選擇、更多的經驗。只要我們在關注低血糖時提高警惕，藥物用量合理，劑量及時增減，甚至停用，低血糖一定會離我們更遠。幸運的是，新診斷糖尿病的治療還有另外一些途徑。近年的研究顯示，早期強化治療可能使為數相當多的病例在很大程度上恢復胰島β細胞功能。某些2型糖尿病患者在用胰島素強化治療使血糖控制到正常水平一段時間之後，胰島素敏感性竟然接近正常人，β細胞功能也有很大幅度的改善。停葯後一段時間甚至幾年內完全不服藥或僅服用不會誘發低血糖的藥物，血糖就可以維持正結語在血糖「達標」治療中要注意把握一個「度」字，要理性(適度)達標！而非盲目達標！我們深信在臨床實踐中規避低血糖尚存在很大的空間，如果我們能像重視高血糖那樣重視低血糖，機敏靈活、順勢而變，就一定能變被動為主動。當然，我們更有理由樂觀地認，為只要臨床醫生在實踐中加強對低血糖危害的認識，從而更理智、更精準地處理患者，減少低血糖發生率的目標一定能夠達到。作者阜外心血管病醫院內分泌和心血管病中心　李光偉如有內容合作事宜，可聯繫小社(010-58302828-6872)哦！雜誌訂閱電話：「010-58302828-6666」。
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