【1052】重磅！2016年中國《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》震撼發布！(附指南全文)

整理：Dr.q

來源：腫瘤資訊

在2016年6月18日召開的上海國際大腸癌高峰論壇上，2016版《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》正式發布。本指南由中華醫學會外科分會胃腸外科學組和結直腸外科學組、中國抗癌協會大腸癌專業委員會、中國醫師協會外科醫師分會結直腸外科醫師委員會聯合制定，是我國第一部針對結直腸癌肝轉移的專業指南。

自2008年該《指南》草案發布以來受到廣大相關專業醫師的關注，並在國內逐步推廣。新修訂的《指南》更強調精準治療，即通過對不同腸癌患者進行基因測序，更精確地分組，分別採用更精準治療，達到最佳療效。《指南》同時包括同時性肝轉移、異時性肝轉移的最新分類，國際上對肝轉移患者的最新甄別策略，直腸癌短程新輔助放療新數據等內容。（指南全文過大，請掃描文末二維碼 進入APP查看）

新版指南選摘

結直腸癌及其肝轉移的相關基因檢測

1．RAS檢測：推薦對所有結直腸癌肝轉移的患者中進行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測。RAS基因是否突變不僅有一定的預後意義，更是抗EGFR治療有效性的重要生物學標記物（1a類證據，A級推薦）。結直腸癌原發灶和轉移灶的KRAS基因狀態大多無差別。

2．BRAF檢測：建議在KRAS基因第2外顯子野生型的結直腸癌肝轉移患者中進行檢測，作為預後的評估指標（1b類證據，A級推薦）。

3．UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加III度以上骨髓抑制以及腹瀉的風險。

4. 錯配修復基因（MMR）檢測：建議初治年齡小於70歲或70歲以上但滿足Bethesda標準的結直腸癌患者進行檢測，以便更精準地制定治療策略。免疫組化檢測MMR的蛋白表達（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），如果存在表達缺失（其中MLH1表達缺失患者應檢測BRAF基因狀態並確認其未發生突變）應通過基因測序來確認突變。

結直腸癌肝轉移的手術治療手術適應證和禁忌證

適應證 （2a類證據，B級推薦）

①結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除；

②根據肝臟解剖學基礎和病灶範圍，肝轉移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的肝臟功能（肝臟殘留容積≥30~50%）；

③患者全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉移病變，或僅為肺部結節性病灶，但不影響肝轉移灶切除決策的患者。

隨著技術的進步，肝轉移灶的大小、數目、部位、分布等已不再是影響判斷結直腸癌肝轉移患者是否適宜手術的單一決定因素。

另外，新近的文獻資料已經將切緣不足1cm、可切除的肝門淋巴結轉移、可切除的肝外轉移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術切除的範疇（4類證據，C級推薦）。

禁忌證（3a類證據，B級推薦）：

①結直腸癌原發灶不能取得根治性切除；

②出現不能切除的肝外轉移;

③預計術後殘餘肝臟容積不夠；

④患者全身狀況不能耐受手術。

結直腸癌原發灶和肝轉移灶一期同步切除

在肝轉移灶小、且多位於周邊或局限於半肝，肝切除量低於50％，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除的患者可建議一期同步切除。

有研究認為一期同步切除肝轉移灶和原髮結直腸癌病灶手術的併發症和死亡率可能高於二期分階段手術。能在結腸癌原發灶根治術的同一手術切口或僅適當延長後的切口內完成肝轉移灶切除，也是選擇一期同步切除的依據之一，但在兩切口內（如直腸和乙狀結腸癌）一期同步切除並非不允許，只是應更為慎重。

急診手術由於缺少完備的術前檢查資料和較高的感染髮生機會，不推薦原髮結直腸癌和肝臟轉移病灶一期同步切除（2c類證據，B級推薦）。

結直腸癌原發灶和肝轉移灶二期分階段切除

術前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術切除結直腸癌原發病灶，二期分階段切除肝轉移灶，時機選擇在結直腸癌根治術後4～6周；若在肝轉移灶手術前進行全身治療，肝轉移灶的切除可延至原發灶切除後3個月內進行。可根治的複發性結直腸癌伴有可切除肝轉移灶的治療按結直腸癌確診時合併肝轉移處理，但傾向於進行二期分階段切除肝轉移灶。

二期分階段或一期同步切除肝轉移灶的選擇標準仍在不斷修訂和完善中[113]，二期分階段切除的弊端在於：①肝臟轉移灶可能在原發病灶切除後進展；②累積住院時間明顯延長，費用相對高昂；③患者必須接受二次手術，並且在等待肝臟手術時承受較大的心理壓力[119]。其優點則在於：①手術風險小於一期同步切除；②患者能接受肝臟轉移灶切除前的治療等。

目前，另一種二期分階段切除模式（先切除肝轉移灶，再切除結直腸原發灶，故也有稱作「顛倒模式」或Liver First Approach）已引起關注。先行切除肝轉移灶可以降低肝轉移進展和化療相關肝臟損害的風險，原發灶（主要是直腸癌）則在經過一定的治療後再予根治性切除。其手術的併發症和死亡率與傳統模式的二期分階段切除相同，術後5年生存率可達38%（3b類證據，B級推薦）。

近年來家，我國結直腸癌發病率、死亡率逐步升高。上海地區結直腸癌發病已躍居消化道腫瘤首位。秦新裕教授表示，結直腸癌以及腸癌肝轉移的早期診斷、手術治療、綜合治療、相關基礎研究已成為國內外研究重點。去年，中山醫院完成結直腸癌根治手術超過1600餘例，內鏡切除早期結直腸癌6000餘例，急性結直腸梗阻金屬支架引流300餘例，處於國際領先地位。以結直腸癌肝轉移治療為例，開展預防、創新手術及綜合治療後，結直腸癌術後肝轉移發生風險從25%降至17%，肝轉移手術切除率從19.2%提高至35.1%，肝轉移手術患者5年生存率接近50%。

全身化療和肝動脈灌注化療

化療開始前應充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規劃好患者的後續治療和預計有嚴重化療毒性反應時劑量和方案的調整。開始治療時必須考慮患者的分類（詳見「多學科團隊在結直腸癌肝轉移診治中的作用」節）、化療的安全性以及將來手術治療的可能性。

（1）初始化療

①對於肝轉移灶有潛在R0切除可能的患者進行的轉化治療至關重要。轉移灶出現的早期退縮（early tumor shrinkage，ETS）更是預後的重要指標之一。

5-FU/LV（或卡培他濱）聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案具有較高的轉化切除率（1b類證據，A級推薦），應該作為首選。

如果化療聯合分子靶向藥物可以進一步提高轉化率（1b類證據，A級推薦）。現有的研究數據顯示，RAS野生型患者化療聯合西妥昔單抗治療，能明顯提高肝轉移的切除率 ，因此對於RAS野生型患者應首先考慮化療聯合西妥昔單抗（1b類證據，A級推薦）。而RAS突變型患者應考慮化療聯合貝伐珠單抗。

FOLFOXIRI也有較高的切除轉化率，但毒性也大，可以作為5-FU/LV（或卡培他濱）聯合奧沙利鉑或伊立替康化療聯合分子靶向藥物治療的替代方案，尤其在分子靶向藥物無法使用且患者體質較好的情況下應該作為首選（1b類證據，A級推薦）。目前該方案聯合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數據，但仍需進一步深入探討，可在嚴格選擇的患者中謹慎地應用。

②對於肝轉移灶始終無法R0切除的患者，5-FU/LV（或卡培他濱）聯合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯合分子靶向藥物治療（2b類證據，B級推薦）。FOLFOXIRI儘管有較高的反應率，但毒性也較大，是否應在此類患者中應用尚不明確。

（2）病情進展後的化療選擇

① FOLFOX（或CapeOX）、FOLFIRI方案或聯合分子靶向治療，如果病情進展可以考慮互為二線，仍可考慮與分子靶向藥物的聯合。如果病情第二次進展，則可以改用西妥昔單抗治療（未用過此類葯者）或進行最佳支持治療（2a類證據，B級推薦）。

② 5-FU/LV聯合分子靶向治療後如果病情進展，應改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯合分子靶向治療），病情再次進展時進行最佳支持治療（3b類證據，B級推薦）。

（3）誘導化療後病情緩解或穩定，但肝轉移灶仍無法R0切除時可考慮進入維持治療（如採用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單葯，均可聯合貝伐珠單抗）或暫停化療，以降低持續高強度聯合化療的毒性反應。

（4）上述治療期間可在適當時機聯合應用肝動脈灌注化療（HAI）或肝動脈化療栓塞（TACE），有助於延長疾病無進展時間和總體生存期，尤其是HAI灌注含伊立替康或阿黴素的藥物洗脫微球（Durg-eluting beads，DEB），可以進一步提高療效。但是單獨應用這些治療並不比全身化療更具優勢。

分子靶向治療

在無法切除的結直腸癌肝轉移治療中加入分子靶向藥物，其有效性已得到廣泛的證實，目前認為化療聯合應用靶向分子藥物治療是提高肝轉移灶切除率的最有前景的治療方法。

（1）西妥昔單抗

西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，現有的研究已顯示西妥昔單抗單用或聯合化療治療結直腸癌肝轉移有良好的臨床效果。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應用並不提高療效。BRAF的突變與西妥昔單抗的治療效果無關，而是與疾病的不良預後有關。

目前認為可以同西妥昔單抗聯合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[207,208,257]，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯用[39,295]。如果在一線治療時已使用了西妥昔單抗，在病情進展後也不建議繼續使用[180]。約有3%的患者會在西妥昔單抗的給葯過程中出現嚴重的輸液反應，包括過敏性反應[296]，應引起足夠的重視。

（2）貝伐珠單抗

貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯合化療作為不可切除的結直腸癌肝轉移一線治療有良好的效果。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進展後的二線治療上療效也得到了證實（無論一線是否使用過貝伐珠單抗）（3b類證據，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲癒合，如在其治療後需進行手術，建議手術時機選擇在最後一次貝伐珠單抗使用後的6~8周。

儘管分子靶向藥物的治療效果可喜，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯合應用。

消融治療

（1）射頻消融

射頻消融術使用方便，安全性好，且能高效破壞肝轉移灶的腫瘤細胞，但其在結直腸癌肝轉移治療中的地位仍有爭議。現有資料表明單獨使用射頻消融治療肝轉移的生存率僅略微高於其他非手術治療，目前僅作為化療無效後的治療選擇或肝轉移灶術後複發的治療。建議應用時選擇肝轉移灶最大直徑小於3cm且一次消融最多5枚（5類證據，D級推薦）。肝轉移灶的解剖位置是制約射頻消融應用的另一個方面，腫瘤鄰近大血管使瘤內溫度下降過快，從而使肝轉移灶不能完全消融；同時，也應注意肝外熱損傷和針道轉移。

以下情況應考慮射頻消融：

①一般情況不適宜或不願意接受手術治療的可切除結直腸癌肝轉移患者；

②預期術後殘餘肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉移灶，對剩餘直徑小於3cm的轉移病灶進行射頻消融。

（2）微波消融

微波消融較之射頻消融有一定技術上的優勢，如微波的傳導不受組織乾燥碳化的限制，使腫瘤內部在較短的時間內就可產生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細胞的壞死更徹底。

與單純化療相比，結合微波消融治療經過選擇的不可切除的結直腸癌肝轉移患者可以更有效地提高生存率。

（3）冷凍治療

儘管冷凍治療嚴格挑選的不可切除的結直腸癌肝轉移患者在一定程度上提高了生存率，但是較高的局部複發率和併發症發生率（可達35%，包括ARDS和DIC等）限制了該技術的廣泛應用。

放射治療

對於無法手術切除的肝轉移灶，若全身化療、肝動脈灌注化療或射頻消融無效，可考慮放射治療，但不作常規推薦。

由於全肝放射耐受劑量遠低於腫瘤細胞所需的致死劑量，常規放射治療在大的或多發肝轉移灶的治療中僅能起到姑息作用。無肝硬化時的全肝平均安全照射劑量為30Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由於肝轉移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚沒有依據表明能延長生存期。為了減少放射性肝損傷，採用超分割或限制肝臟受照射體積，針對轉移灶的局部劑量可提高到60～70Gy。如果有足夠的正常肝臟組織被保護，肝臟的一部分受高劑量照射將不會產生嚴重的放射性肝病 （3b類證據，B級推薦）。隨著放療設備的發展，最近出現的諸如射波刀等立體定向放射治療（SBRT），對小的（直徑< 5 cm）不能切除的孤立性肝轉移灶進行低分割放療，結果是安全有效的，放療前肝功能必須正常，肝臟受到射線的劑量必須在安全範圍，以防止嚴重放射性肝損傷出現。

其他治療方法

其他治療方法包括無水酒精瘤內注射、選擇性內放射（Selective internal radiotherapy，SIRT）和中醫中藥治療等，但其療效並不優於上述各項治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。

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