?乳腺癌骨轉移藥物治療的現狀和進展

乳腺癌骨轉移的發生率較高，應根據具體病情制訂個體化的綜合治療方案，以減少或避免骨相關事件、延長患者的生存期、改善生活質量。其主要治療手段包括抗腫瘤治療、骨改良藥物治療、手術、放療、止痛和支持治療等。本文就乳腺癌骨轉移的藥物治療作一綜述。

全世界每年大約有120萬女性被確診為乳腺癌，晚期乳腺癌的骨轉移發生率為65%～75%，由此造成一系列骨相關事件（SRE），如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血症等，嚴重影響了患者的生活質量。乳腺癌骨轉移為全身性疾病，應採取以全身治療為主的綜合治療方式，包括抗腫瘤治療、骨改良藥物（BMA）、止痛治療等全身藥物治療以及手術、放療等局部治療。臨床上應根據患者具體病情制訂個體化的綜合治療方案，以減少或避免SRE，延長患者的生存期，改善生活質量。

1、抗腫瘤治療

乳腺癌骨轉移的治療應以延長患者生存期、提高生活質量為主要目的，而非治癒性。抗腫瘤治療方案的制定需要綜合考慮腫瘤組織的激素受體狀況、人表皮生長因子受體2（HER2）狀態、年齡、月經狀態以及疾病進展速度。

1.1內分泌治療

原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內分泌治療，包括原發或複發轉移灶腫瘤組織雌激素受體（ER）陽性或孕激素受體（PR）陽性；術後無病生存期較長（≥2年）；僅有骨、軟組織或無明顯癥狀的內臟轉移；既往內分泌治療曾獲益。絕經後的骨轉移患者，一線內分泌治療可以選擇芳香化酶抑製劑（AI）、氟維司群、他莫昔芬，通常首選第3代AI，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦。

一類芳香化酶抑製劑治療失敗的患者可選另外一類芳香化酶抑製劑（加或不加依維莫司）或氟維司群。絕經前患者通常採用他莫昔芬，如果患者輔助階段已使用他莫昔芬，也可以考慮抑制卵巢功能加用AI。長期內分泌治療後耐葯發生率較高，BOLERO-2研究證實依維莫司聯合內分泌治療較單純內分泌治療可顯著延長既往內分泌治療失敗患者的無進展生存期（PFS）。

最新臨床研究顯示，CDK4/6抑製劑帕泊昔布（palbociclib）聯合芳香化酶抑製劑可作為絕經後晚期乳腺癌的一線治療，帕泊昔布聯合氟維司群可作為二線內分泌治療。此外，由於激素受體檢查存在假陰性，對於激素受體陰性而僅限於局部骨或軟組織轉移，或無癥狀內臟轉移的患者，無論其HER2受體狀態如何，可考慮行內分泌治療。

1.2化學治療

對於ER和PR陰性、術後無病間隔期短、疾病進展迅速、合併內臟轉移、對內分泌治療無反應的骨轉移患者應考慮化療。如無禁忌證，既往未接受過蒽環類或紫杉類藥物輔助治療的患者，通常選擇蒽環類或紫杉類藥物為基礎的化療方案，其他可選擇的藥物有長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱和鉑類藥物等。聯合化療和單葯化療都是合理的選擇，聯合化療方案通常具有更好的客觀緩解率和更長的疾病進展時間，然而聯合化療的毒性較大且生存獲益很小。對於病情進展迅速、存在內臟危象或需要迅速緩解癥狀、控制疾病進展的患者，可選擇聯合化療。對於單純骨轉移的患者一般不主張採用聯合化療。

1.3靶向治療

對HER2陽性骨轉移患者應建議給予HER2靶向治療。Baselga等針對HER2陽性轉移性乳腺癌的Ⅲ期隨機對照試驗表明，帕妥珠單抗聯合多西他賽及曲妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯合多西他賽顯著改善了患者的中位PFS（18.5個月比12.4個月，P＜0.001）以及總生存期（OS），死亡風險率也降低了34%。因此，2015美國國立綜合癌症網路（NCCN）乳腺癌治療指南建議帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗加用紫杉類為HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療的首選。抗HER2治療失敗後的患者建議應持續阻斷HER2活性，首選方案是曲妥珠單抗-恩坦辛（T-DM1）。一項國際多中心隨機Ⅲ期臨床研究（EMILIA）表明T-DM1對比拉帕替尼聯合卡培他濱治療顯著改善了局部晚期或轉移性乳腺癌患者的中位PFS（9.6個月比6.4個月，P＜0.001）和OS（30.9個月比25.1個月，P＜0.001）。

鑒於T-DM1沒有在中國上市，也可以選擇拉帕替尼聯合卡培他濱，或繼續使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內分泌治療方案，也可以考慮曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的雙靶向治療，但不推薦曲妥珠單抗聯合拉帕替尼與化療同時進行。另有研究顯示，mTOR抑製劑依維莫司聯合曲妥珠單抗對於既往接受過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者有一定的生存獲益，也可作為二線治療的選擇。對於HER2陽性/激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，優先考慮抗HER2治療聯合化療，部分不適合化療或進展緩慢的患者可以考慮抗HER2治療聯合AI治療。其他靶向藥包括貝伐珠單抗、CDK4/6抑製劑、PARP抑製劑等也在晚期乳腺癌治療中佔據重要地位。

2、骨改良藥物（BMA）

2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）將能夠對骨代謝產生影響、改善骨轉移患者生活質量和生存的藥物納入骨改良藥物範疇，主要包括雙膦酸鹽類藥物和地諾單抗。

2.1　雙膦酸鹽

雙膦酸鹽可抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用，預防和治療SRE，還可抑制腫瘤細胞的擴散浸潤。第1代雙膦酸鹽是以氯屈膦酸鹽為代表的非含氮的雙膦酸鹽；第2代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，抑制骨吸收作用強於第1代藥物；第3代為具有雜環結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和不含環狀結構含氮的伊班膦酸，在作用強度和療效方面比第2代有了進一步提高。

2.1.1　適應證

乳腺癌患者骨轉移診斷明確後，如無雙膦酸鹽禁忌，均推薦應用雙膦酸鹽治療。對於無骨轉移證據的晚期乳腺癌，臨床研究證實，雙膦酸鹽預防性應用不能降低SRE的發生，對OS亦無改善。因此下列情況不推薦使用雙膦酸鹽：ECT異常但CT或MRI未顯示骨破壞；存在骨轉移風險（乳酸脫氫酶或鹼性磷酸酶升高）的患者。雙膦酸鹽類藥物可以和常規抗腫瘤治療聯合使用。雙膦酸鹽使用過程發生首次骨轉移加重的SRE後，可考慮換用另一種雙膦酸鹽。

大量臨床研究證實，雙膦酸鹽可減少乳腺癌骨轉移患者SRE的發生。Rosen等發現對於溶骨性骨轉移，唑來膦酸較帕米膦酸具有更為顯著的SRE保護作用。另一項Ⅲ期臨床研究則證實唑來膦酸對SRE的抑制作用劣於伊班膦酸口服試劑，且伊班膦酸鈉的腎毒性較其他雙膦酸鹽藥物低。此外，大量臨床試驗證實雙膦酸鹽的療效與乳腺癌患者激素水平密切相關。一項納入18766例乳腺癌患者隨機分組研究的薈萃分析發現，雙膦酸鹽治療絕經後婦女原位複發率、骨轉移發生率和死亡率均較未絕經婦女有顯著改善，提示雙膦酸鹽的有益治療作用依賴於低雌激素水平環境的影響。目前有部分研究提示骨代謝生化指標對雙膦酸鹽的治療反應有預測作用，但局限於科研領域，不建議臨床使用。

2.1.2使用方法

在治療和預防乳腺癌骨轉移患者SRE的臨床研究中，雙膦酸鹽的中位用藥時間為6～18個月，Van den Wyngaert等研究表明2年以上唑來膦酸治療的安全性可靠並且可降低SRE的發生率，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年或更長時間。ZOOM研究、OPTIMIZE-2研究和CALGB70604研究均顯示在接受雙膦酸鹽靜脈注射治療1年或1年以上的患者中，繼續予以唑來膦酸每12周1次治療的效果及安全性非劣於每4周給葯組。基於新的研究數據，2015年NCCN乳腺癌指南推薦唑來膦酸每月1次治療1年後調整為每3個月1次。而2014歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）卻強調給予個體化的治療策略，即只有對於抗腫瘤治療控制良好的非侵襲性骨轉移患者，可降低給葯頻率（如每3個月給葯1次）。基於現有數據，對於SRE高危患者，雙膦酸鹽4周1次標準給藥方案仍是合適的治療選擇；只有病情穩定、進展緩慢的低危SRE患者，可適當延長給葯間隔。至於SRE高危因素的界定，還有待更多試驗數據驗證。

2.1.3不良反應

雙膦酸鹽臨床耐受良好，常見不良反應有發熱、無癥狀性低鈣血症，胃腸道反應是口服製劑最常見的副反應。長期使用雙膦酸鹽聯合治療時應每日補充鈣和維生素D，以減少低鈣血症的發生。嚴重腎功能不全（肌酐清除率≤30ml/min）患者，應進行劑量調整或延長輸注時間。少數患者有發生頜骨壞死的風險，用藥期間避免包括拔牙在內的口腔操作。

2.2地諾單抗（denosumab）

地諾單抗是以靶向核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）為靶點的全人源化單克隆抗體，在體內不會產生中和性抗體，故幾乎不會產生耐葯。Stopeck等發表於2010年的一項隨機分組臨床試驗比較了地諾單抗和唑來膦酸在延緩或預防乳腺癌骨轉移患者SRE方面的效果。入組患者隨機接受地諾單抗皮下注射（n=1026）或唑來膦酸靜脈滴注（n=1020），結果顯示，地諾單抗組至首次SRE時間以及至首次和後續（多次）SRE時間均顯著優於唑來膦酸組。兩組OS、疾病進展時間（TTP）、不良反應發生率相似。唑來膦酸組腎毒性相關不良事件和急性期反應發生率較高；地諾單抗組低鈣血症發生率較高，下頜骨壞死發生率較低。

一項納入252例絕經後輔助應用AI乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗表明，每6個月1次地諾單抗治療顯著增加了患者的骨密度（BMD）並可改善抗腫瘤治療引起的骨丟失（CTIBL），且不良反應發生率並未增加。2015聖安東尼奧乳腺癌論壇的ABCSG-18研究結果顯示，輔助地諾單抗治療可顯著降低絕經後乳腺癌女性的骨折風險，並可減少絕經後乳腺癌女性的疾病複發風險。鑒於地諾單抗在延遲或預防SRE方面優於唑來膦酸，且耐受性良好、皮下注射方便，ASCO推薦地諾單抗作為乳腺癌骨轉移患者的一線治療。

2.3新型BMA

TGF-β、Src以及Wnt/Dkk1等信號通路與乳腺癌患者中破骨細胞的活性密切相關，其中中和性單抗及小分子抑製劑在臨床前動物模型中顯示良好的骨轉移預防和治療作用，各項臨床研究也正在開展中，有望為乳腺癌骨轉移患者提供新的治療策略。

3、止痛藥物治療

疼痛是乳腺癌骨轉移的主要癥狀。止痛藥物治療應遵循WHO三階梯止痛基本原則：首選口服及無創給葯途徑，按階梯給葯，按時給葯，個體化給葯及注意具體細節。止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥、輔助用藥，止痛藥可與雙膦酸鹽類葯、放療等方法聯合應用。非甾體類抗炎葯是骨轉移疼痛治療的基礎用藥，當止痛效果不佳或出現中、重度疼痛時，推薦升級或聯合阿片類止痛藥。發生神經病理性疼痛時可酌情加用抗抑鬱葯、抗驚厥葯等輔助藥物。江澤飛等研究表明，負荷劑量伊班膦酸鈉具有快速的止痛效果，減少了阿片類藥物的應用劑量，且毒副作用也無明顯增加。因此，乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識（2014）版中，對有嚴重疼痛的轉移性骨痛患者推薦使用伊班膦酸負荷劑量，用於快速緩解疼痛。

4、小結

乳腺癌患者骨轉移的發生率較高，其治療以緩解疼痛、預防和治療SRE、延長患者生存時間、提高生活質量為主要目的，全身藥物治療包括內分泌治療、化療、靶向治療、骨改良藥物及止痛治療，必要時應與手術、放療等局部治療相結合，根據患者具體病情制訂個體化的綜合治療方案。儘管骨改良藥物使腫瘤骨轉移的治療有了較大進展，但開始用藥的時機、最佳藥物的選擇，用藥時間及安全性尚有爭議，有待進一步研究。隨著乳腺癌骨轉移機制的進一步闡明，各類新型治療靶點不斷應用於臨床，有望為乳腺癌骨轉移的預防和治療帶來廣闊前景。

中國腫瘤時訊綜合整理 來源：臨床腫瘤學雜誌 作者：孫春曉,王簡,黃香