NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南2017.4版（5）

好消息：

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目錄

●肺癌的預防和篩查(PREV-1)

●臨床表現和風險評估(DIAG-1)

●實性肺結節的隨訪（DIAG-2）

●亞實性肺結節的隨訪（DIAG-3）

●診斷評估原則（DIAG-A）

●初始評估和臨床分期(NSCL-1)

●評估與治療:

I期(T1ab-2a，N0)，II期(T1ab-2ab，N1；T2b，N0)，IIB期(T3，N0)和IIIA期(T3，N1) (NSCL-2)

IIB期(T3侵犯，N0)和IIIA期(T4外侵，N0-1；T3，N1) (NSCL-4)

IIIA期(T1-3，N2)和分散的肺結節(IIB、IIIA、IV期) (NSCL-7)

肺多發癌(NSCL-10)

IIIB期(T1-3，N3) (NSCL-11)

IIIB期(T4，N2-3)和IV期(M1a):胸腔或心包積液(NSCL-12)

IV期(M1b):有限病灶(NSCL-13)

●根治性治療完成後的監測(NSCL-15)

●複發和轉移的治療(NSCL-16)

●轉移癌的全身治療(NSCL-17)

●病理評估原則(NSCL-A)

●手術治療原則(NSCL-B)

●放射治療原則(NSCL-C)

●新輔助及輔助化療方案(NSCL-D)

●同步化放療方案(NSCL-E)

●晚期或轉移性腫瘤的全身治療(NSCL-F)

●癌症倖存者護理(NSCL-G)

●新出現的基因變異患者靶向藥物(NSCL-H)

●分期(ST-1)

病理評估原則（NSCL-A）

病理學評估

●病理學評估的目的在於對肺癌組織學類型進行分類並確定所有AJCC1推薦的分期參數，包括腫瘤大小，侵反程度(胸膜和支氣管)，足夠的手術切緣，以及是否有淋巴結轉移。此外，確定腫瘤的特定分子異常對於預測腫瘤對越來越多治療靶點的敏感性或耐藥性來說至關重要，它們主要是酪氨酸激酶抑製劑(TKl) (見本部分中的肺癌分子診斷研究)。

●世界衛生組織(WHO)腫瘤分類系統一直以來都在提供肺癌分類的基礎，包括肺癌的組織學類型、臨床特徵、分期考慮、以及分子、基因和流行病學因素。

●病理學診斷報告應該包括WHO描述的肺癌組織學分類。在切除標本和小活檢樣本方面這種腫瘤亞型應使用最近出版的腺癌分類。強烈反對使用細支氣管肺泡癌(BAC)的術語。

●應避免把通用術語「非小細胞肺癌(NSCLC)」作為單一的診斷術語。在進行免疫組織化學(IHC)染色後小活檢標本中的低分化癌中，可接受以下術語: 「NSCLC傾向腺癌」或「NSCLC傾向鱗狀細胞癌」。在所有NSCLC傾向腺癌中強烈推薦突變檢測(例如表皮生長因子受體[EGFR])。·?大多數分子分析中可以接受福爾馬林固定石蠟包埋腫瘤。·?強烈建議限制免疫組化研究在小組織標本中的應用，從而為分子研究保留關鍵的腫瘤組織，特別是病變處於晚期的患者。一個鱗狀細胞癌標記物(如p63、P40)和一個腺癌標記物(如TTF-1、Napsin A)的有限組合足以應對多數診斷問題。

腺癌分類

●原位腺癌(AIS；前稱BAC): 結節≤3cm，鱗狀生長，粘液、非粘液或粘液/非粘液混合型。

●微浸潤腺癌(MIA): 結節≤3cm，浸潤≤5mm，鱗狀生長，粘液、非粘液或粘液/粘液混合型。

●浸潤性腺癌，主要生長方式: 鱗屑狀浸潤>5mm、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀或實質伴有粘液。

●浸潤性腺癌變異型: 粘液型、膠樣型、胎兒型和腸型腺癌。

免疫組織化學染色

●強烈建議明智、合理使用IHC以保留組織用於分子檢測。只有在評估所有的資料包括常規H&E組織學、臨床表現、影像學檢查及患者的病史之後才應該考慮使用IHC。

●雖然與外科切除標本相比，在小活檢標本中看到的組織學亞型和免疫表型之間一致性總體較好，還是建議在嘗試對材料有限的小活檢標本或免疫表型模糊的病例進行分類時謹慎對待。

●IHC應被用於區分原發肺腺癌與下列腫瘤的區別: 鱗狀細胞癌、大細胞癌、轉移癌和惡性胸膜間皮瘤；以及用以確定神經內分泌分化是否存在。

●原發性肺腺癌

在腫瘤原發部位尚不明確的患者中，建議適當的免疫組化染色組合以排除肺轉移性癌。

TTF-1是Nkx2基因家族中的一個包含同源結構域的核轉錄蛋白，在胚胎和成熟的肺組織及甲狀腺上皮細胞中表達。TTF-1免疫反應性見於大多數(70%-100%)非粘液腺癌亞型的原發肺腺癌。13肺轉移性腺癌除轉移性甲狀腺癌之外TTF-1幾乎總是陰性的，在這種情況下，甲狀腺球蛋白也是陽性。

Napsin A(表達於正常II型肺細胞以及近端和遠端腎小管中的一種天冬氨酸蛋白酶)似乎在> 80%肺腺癌中表達，可能是TTF-1的一個有用的輔助手段。

TTF-1(或者Napsin A代替)和p63(或者P40代替)的組合可能在將先前NSCLC不明確型的小活檢標本細分為腺癌或鱗狀細胞癌來說非常有用。

●神經內分泌分化

CD56、嗜鉻素以及突觸素用於鑒別神經內分泌腫瘤。

●惡性間皮瘤與肺腺癌

肺腺癌與惡性間皮瘤（上皮型）的鑒別可以根據組織學與臨床印象、影像檢查的相互關係以及有限的免疫標記組合（如果需要的話）做出診斷。

對於間皮瘤相對敏感且特異的免疫標記包括Wilm"s腫瘤基因（WT-1）、鈣結合蛋白、D2-40、HMBE-1和細胞角蛋白5/6（在腺癌中陰性）。

在腺癌中免疫活性抗體包括CEA、B72.3、Ber-EP4、MOC31、CD15、緊密連接蛋白-4和TTF-1（在間皮瘤中陰性）。

肺癌的分子診斷研究

●EGFR和KRAS

EGFR通常在上皮細胞中發現，往往在多種人類惡性腫瘤中過表達。表皮生長因子受體活化突變的存在是肺癌患者合理選擇治療的一個關鍵的生物學決定因素。

EGFR突變—尤其是外顯子19缺失和外顯子21（L858R，L861）、外顯子18（G719X，G719）和外顯子20（S768I）突變—之間顯著相關並且對EGFR-TKI敏感。

外顯子20插入突變可預測對酪氨酸激酶抑製劑臨床可達到的耐葯程度。

不到1%的肺癌患者存在EGFR和KRAS基因疊加突變。

KRAS突變與EGFR TKI原發耐葯相關，因此，KRAS基因測序對於選擇EGFR TKI治療的候選患者可能是有用的。KRAS檢測可識別出不會獲益於進一步分子診斷檢測的患者。

腺癌EGFR突變的發生率西方患者是10%，而亞洲患者高達50%，在非吸煙者、女性以及非黏液癌中EGFR突變率更高。在非亞洲人、吸煙者和粘液腺癌中KRAS突變最常見。最常見的EGFR突變引起外顯子21（L858R）第858個氨基酸的亮氨酸取代了精氨酸和外顯子19幀缺失。突變在貼壁生長模式（原細支氣管肺泡癌）的非黏液性肺腺癌和乳頭狀（和或微乳頭狀）肺腺癌中更常見。

KRAS突變與對EGFR TKI治療原發性耐葯有關。獲得性耐葯與EGFR激酶域內的第二個位點突變（如T790M）、另一個激酶擴增（如MET）、非小細胞肺癌組織轉化為小細胞肺癌以及上皮間質轉化（EMT）有關。

●ALK

間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是ALK和各夥伴基因之間的融合，包括棘皮動物微管結合蛋白4（EML4）。ALK融合已在非小細胞肺癌患者的一個亞組中識別出來，代表一個獨特的非小細胞肺癌患者亞組，ALK抑製劑對其可能是一種非常有效的治療策略。克唑替尼、色瑞替尼和阿雷替尼是FDA批准的用於治療具有ALK基因重排（即ALK陽性）的轉移性非小細胞肺癌患者的口服ALK抑製劑。

ALK非小細胞肺癌最常出現在一個獨特的非小細胞肺癌患者亞組中，同時具有許多臨床特徵的非小細胞肺癌患者可能存在EGFR突變。然而，大多數情況下，ALK重排和EGFR突變是互相排斥的。

檢測ALK肺癌目前的標準方法是熒光原位雜交（FISH）。ALK蛋白表達相應的抗體檢測方法可用於快速篩查ALK重排的肺腺癌病例，並隨後將FISH檢測證實的選擇。

●ROS-1

儘管ROS1是一個獨特的受體酪氨酸激酶，但是ROS1與ALK具有高度的同源性（在激酶結構域中約50%，在ATP結合位點中約75%）。

ROS1陽性的非小細胞肺癌患者大多數對第一代ALK抑製劑克唑替尼應答；然而，某些其他ALK抑製劑如阿雷替尼對ROS1陽性的非小細胞肺癌似乎無效。

1%–2%的非小細胞肺癌患者存在ROS1基因重排。與ALK重排檢測相似，ROS1也用FISH檢測。

●PD-L1

免疫檢查點抑製劑的靶點是程序性死亡受體1（PD-1）或其配體——程序性死亡配體1（PD-L1）。

PD-1表達於T細胞，並調節外周組織中T細胞的活化。PD-1有兩個配體，PD-L1（也稱為B7-H1或CD274）和PD-L2（B7-DC或CD273）。這些配體表達於各種免疫效應細胞、抗原呈遞細胞和腫瘤細胞。腫瘤細胞上的PD-L1配體與PD-1結合併激活，產生一系列的細胞間作用，引起T細胞失活並降低增殖。

在非小細胞肺癌中治療的重點是用抗PD-L1或PD-1的單克隆抗體阻斷PD-1與腫瘤細胞和免疫效應細胞間其配體PD-L1的相互作用。

抗PD-L1免疫組化可能是一個用於選擇更可能對免疫檢查點抑製劑應答的非小細胞肺癌患者的生物標誌物，但是開發的各種療法，每一種都使用不同的抗PD-L1 IHC檢測，加劇了病理學家和腫瘤學家的擔憂。

PD-L1檢測結果陽性的定義取決於使用的生物標記法。對於一線派姆單抗治療，PD-L1表達水平≥50%為陽性檢測結果。

手術治療原則（NSCL-B）

評估

●應當由以肺癌外科手術為主要執業經驗並且通過委員會認證的胸外科醫生來進行可切除性判斷、手術分期和肺切除。

●用於分期的CT和PET應為手術治療評估前60天內所做。

●手術切除是優先選擇的局部治療方式(其它方式包括射頻消融、冷凍療法和立體定向消融放療)。每一位考慮行根治性局部治療的患者在接受評估時，都應諮詢胸部腫瘤外科醫生的意見。高危患者考慮行立體定向消融放療時，建議由包含腫瘤放射醫生的多學科團隊進行綜合評估。

●在任何非急診手術治療前，應完成全面治療計劃的制訂和必要的影像學檢查。

●胸外科醫生應積极參加針對肺癌患者的多學科討論和會議(如多學科綜合治療門診和/或腫瘤委員會)。

●應對主動吸煙者提供諮詢和戒煙支持（戒煙NCCN指南）。儘管主動吸煙者略微增加術後肺部併發症的發生率，但這不應視為禁止手術的一個危險因素。外科醫生不應該單純由於吸煙狀態拒絕為患者手術，因為對於延長早期肺癌患者的生存期，手術佔主導地位。

切除術

●對於多數非小細胞肺癌患者，解剖性肺切除術為首選。

●亞肺葉切除術(肺段切除和楔形切除)應當達到肺實質切緣≥2cm或≥結節的大小。

●亞肺葉切除術中在不顯著增加手術風險的情況下還應對N1和N2淋巴結站進行取樣活檢，除非在技術上沒有可行性。

●肺段切除術(首選)或者楔形切除術基於下列原因可適用於選定患者:

可保留肺組織很少或者因其他重要合併症而不能接受肺葉切除術

周圍型結節（周圍被定義為肺實質的外三分之一）≤2cm，並至少符合以下標準中的一項:

組織學類型為單純原位腺癌

CT檢查顯示≥50%結節表現為毛玻璃樣

影像學監測證實腫瘤倍增時間較長(≥400天)

●如患者無解剖學和手術方面的禁忌證，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，電視輔助胸腔鏡外科手術(VATS)或微創手術(包括機器人輔助方式)應得到重點考慮。

●在有豐富VATS經驗的高流量醫學中心裡，在選定病人中行VATS肺葉切除可改善近期療效(即減少疼痛、減少住院時間、功能恢復更快、併發症更少)且不降低癌症療效。

●如解剖位置合適且能夠做到切緣陰性，保留肺組織的解剖性切除術(袖狀切除術)優於全肺切除術。

●T3(侵犯)和T4局部外侵腫瘤需要整塊切除受侵結構且切緣陰性。如果外科醫生或中心不能確定是否可能完全切除，可考慮從高流量專科中心獲得額外的手術意見。

切緣和淋巴結評估

●手術病理關係對於評估明顯靠近或陽性切緣非常重要，因為這些並不表現為真正邊界，或者可能並不真正代表局部複發風險的區域(如在行隆突下淋巴結清掃時的

縱膈內側面或中間段支氣管，或無胸膜與主動脈粘連表現時胸膜與主動脈相鄰)。

●N1和N2淋巴結清掃和定位應作為肺癌切除術的常規組成——最少對3個N2站的淋巴結進行取樣或行完全淋巴結清掃術。

●IIIA期(N2)患者在接受切除術時應行正規同側縱隔淋巴結清掃術。

●完全切除要求切緣陰性、全身淋巴結清掃或取樣以及最上縱隔淋巴結陰性。只要有切緣受侵、不可切除陽性淋巴結或胸膜腔積液或心包積液陽性，即定義為切除不完全。完全切除稱為R0，鏡下陽性殘留稱為R1，肉眼可見腫瘤殘留為R2。

●病理分期為II期或以上的患者應當轉診至腫瘤內科進行評估。

●IIIA期患者可考慮轉診至腫瘤放療科。

手術在IIIA期(N2)非小細胞肺癌患者中的作用

手術在病理證明為N2期患者中的作用仍具有爭議。有兩項評估手術在這類人群中作用的隨機研究，都沒有顯示手術有總生存益處。然而，這群患者是異質性的，專家組認為這些試驗沒有對伴隨N2患者異質性而存在的差異以及手術在特定臨床情況下的益處進行充分評估。

●由於縱隔淋巴結轉移對預後以及治療決策的制定具有重要的影響，N2期疾病的診斷需要在治療前嚴格由影像分期和有創分期共同決定。(NSCL-1，NSCL-2和NSCL-6)

●在肺切除手術中發現隱匿性N2陽性的患者應該按照既定方案行肺切除，並行正規縱隔淋巴結清掃。如果在VATS過程中發現N2疾病，外科醫生可考慮中止手術，這樣可以在手術前行誘導治療；不過繼續手術也是一種選擇。

●對N2淋巴結陽性的患者是否需要手術治療應在進行任何治療前由多學科小組決定，小組應包括委員會認證的、大部分執業時間從事胸外科腫瘤治療的胸外科醫生。

●N2淋巴結陽性的存在極大地增加了N3淋巴結陽性的可能。對縱膈淋巴結的病理學評估必須包括隆突下站以及對側淋巴結。EBUS 1/-EUS為微創縱隔病理分期提供了其他的技術手段，是縱膈鏡的補充。即使使用了這些方法，在確定最終方案前還需要對侵犯的站數進行足夠的評估，對對側淋巴結是否侵犯進行活檢和記錄。

手術在IIIA期(N2)非小細胞肺癌患者中的作用

●與首次縱隔鏡相比，再次縱隔鏡即便可行，在技術上也更困難，準確性也更低。一種可行的方法是在治療前評估中使用EBUS ( /- EUS)，將縱隔鏡保留至新輔助治療後重新行淋巴結分期時使用。

●患者單個淋巴結小於3cm可以考慮多學科治療，包括手術。

●誘導治療後的再分期難以解讀，但應該行CT /-PET以排除疾病進展或轉移灶在間歇期增大。

●縱隔陰性的患者新輔助治療後預後更佳。

●50%的NCCN成員機構已使用新輔助放化療，另外50%使用新輔助化療。考慮到放療如術前未用則在術後也會使用，兩種方法的總生存期似乎相似。接受新輔助放化療的患者病理與更高完全緩解率以及更高縱隔淋巴結陰性率相關。 但其代價是急性毒性反應發生率更高，費用也增加。

●當新輔助放化療的使用劑量低於標準根治性治療劑量時，應採取一切措施縮短放療的外科評估之間的時間差，治療間隔超過一周是不能接受的。

●如果不能及時進行外科評估，則不應該使用新輔助放化療策略。在個別患者中，在得到胸外科醫生認可的情況下，另一個可選方案是在重新評估和考慮手術前完成根治性放化療。如果外科醫生或中心不能確定是否可能完全切除，可考慮從高流量專科中心獲得額外的手術意見。這些操作也可能從在切除時對放射野中軟組織瓣覆蓋的額外考慮中受益。

●一項大型多中心試驗顯示新輔助放化療後肺切除的死亡率和併發症發生率令人無法接受。但單用新輔助化療是否也是這個結果還不清楚。另外，很多研究小組都對這一協作組的研究結果提出疑問，他們的單機構研究顯示誘導治療後的肺切除是安全的。此外，並投有證據支持在可手術的IIIA期(N2)腫瘤的患者誘導方案加入放療後療效能夠比誘導化療更好。

NCCN在2010年向成員機構發放了一份關於他們如何治療N2疾病的調查問卷。他們的反饋結果顯示了在處理這一臨床問題時的思路。

a)只有一個N2淋巴結站被一個小於3cm的淋巴結侵犯時將考慮手術治療: (90. 5%)

b)超過一個N2淋巴結站受侵，只要沒有淋巴結大於3cm，考慮手術治療: (47. 6%)

c)在初始評估縱隔時使用EBUS ( /-EUS): (80%)

d)新輔助治療後，對縱膈進行病理評估，以便在手術前做最後決定: (40. 5%)

e)當患者在初步評估後可能需要行全肺切除時，考慮新輔助治療繼以手術: (54. 8%)

（轉載請聯繫公眾號"指南解讀"黃醫生個人微信號：30842121）

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