成人隱匿性自身免疫性糖尿病的診斷與治療

06-20

成人隱匿性自身免疫性糖尿病的診斷與治療

周智廣伍漢文

本世紀80年代，隨著胰島細胞抗體(ICA)測定方法的建立，觀察到一些診斷後至少一年內用飲食及口服降糖葯治療而未出現自發酮症的成年糖尿病患者，ICA測定呈陽性結果，且基礎C肽值低，注胰升糖素後反應亦差。在兩年隨訪期間，胰島B細胞功能明顯衰退，大多需胰島素治療。這些病人被認為患「隱匿性」胰島素依賴型糖尿病(「latent」IDDM)^〔1〕，即1型糖尿病。至90年代，谷氨酸脫羧酶(GAD)自身抗體測定的問世，進一步支持這類病人屬於1型糖尿病範疇。Tuomi等(1993)^〔2〕提出「成人隱匿性自身免疫性糖尿病」〔「latent autoimmune diabetes in adults(LADA)」〕這一名稱，並表明了這類患者的特點(①疾病性質屬自身免疫性，為1型糖尿病；②起病晚、成年方出現；③起病方式緩慢，有較長階段，至少半年呈非胰島素依賴狀態)，以區別於一般認識的多在兒童或青少年急性起病、迅速呈胰島素依賴狀態的1型糖尿病。對於LADA的診斷，目前尚無統一標準，可從臨床代謝特徵、免疫病理標誌和易感基因等三方面加以探討。臨床代謝特點包括發病時多飲、多食、多尿、消瘦或不肥胖、胰島B細胞功能差(血C肽或胰島素水平低)，較早出現磺脲類降糖葯繼發性失效等。若僅據此診斷LADA，則很容易造成誤診、漏診或延遲診斷。我們觀察到，患者就診時消瘦或低體重(BMI＜21kg/m²)、發病半年後自發酮症、磺脲類口服降糖葯治療繼發性失效、空腹血C肽＜0.3 nmol/L和(或)胰升糖素刺激後6分(或餐後2小時)血C肽＜0.6nmol/L等獨立診斷LADA的準確概率只有0.3～0.5；而發病時「三多一少」癥狀的多寡(反映血糖水平)對預測GAD抗體陽性與否和診斷LADA並無幫助。說明上述臨床代謝特點只提供LADA診斷的線索，不能作為診斷的依據。至於易感基因，國內外均報道LADA患者1型糖尿病易感基因頻率較高，如HLA-DR3、DR4、BW54、DQA1*0301、DQB1 57 Non-Asp純合子基因類型。但LADA的HLA基因型呈現種族差異，與兒童期起病的典型1型糖尿病不完全相同，且與正常人群有重疊，因此易感基因不能作為LADA診斷的獨立指標，僅起輔助作用。目前認為最具診斷價值者為血清胰島細胞自身抗體測定。 LADA佔2型糖尿病的比例，文獻報道差異很大，自1%至36%，多數在10%～15%。分析其原因，有以下幾方面： (1)對LADA起病年齡所定界限各異，由大於15歲到大於45歲不等，年輕者LADA佔2型糖尿病比例較高。實際上起病緩慢的自身免疫性糖尿病可見於各年齡段，以後若將自身免疫性糖尿病區別為緩慢或急性起病而不論年齡時(從1996年WHO糖尿病診斷標準及分型諮詢委員會的初步建議中可見此趨向)，LADA就可能成為一個歷史性名稱。 (2)觀察對象條件不一。因磺脲類口服降糖葯繼發失效或由2型糖尿病緩慢進展至1型糖尿病者中LADA所佔比例(25%～75%)高於普通2型糖尿病患者(7%～15%)；另外，初步報道，亞洲地區黃種人2型糖尿病中LADA佔2%～5%，低於歐洲地區白種人的9%～15%，似提示LADA的發病可能有種族差別。 (3)臨床診斷有誤，主要是將成年酮症酸中毒起病的1型糖尿病及因胰島B細胞分泌功能不足而需胰島素治療的2型糖尿病混同於LADA。前一種情況屬晚發性1型糖尿病(late-onset type 1 diabetes mellitus)，與LADA的區別是酮症酸中毒發生和胰島素依賴出現早，無較長時期的非胰島素依賴階段，而LADA此階段大多認為至少應超過半年，平均2年左右。後一種情況為較重的2型糖尿病，應重點與LADA鑒別，關鍵在於測定胰島自身抗體。非肥胖的年輕成人尚需與線粒體糖尿病和青少年期起病的成年型糖尿病(MODY)鑒別，家族史及突變基因的檢測有所幫助^〔3〕。 (4)胰島自身抗體檢測種類及方法不同。目前常用胰島細胞抗體(ICA)和GAD抗體。後者陽性檢出率高於前者，但兩者齊同率不高^〔2〕，聯合檢測可提高診斷的敏感性。ICA檢測為免疫組織化學法，國際標準化JDF陽性血清不易獲得，進口ELISA試劑盒所測正常對照陽性率較高，值得注意。GAD抗體檢測有免疫沉澱酶活性法、放射免疫法(¹²⁵I標記或³⁵S標記)、酶免疫法等，天然或重組GAD抗原獲取均有一定難度，目前以放免法較敏感、特異而實用。診斷LADA測定GAD抗體優於ICA^〔2〕。GAD以及胰島B細胞另一種重要的自身抗原酪氨酸磷酸酶樣蛋白(IA2)均可利用基因重組技術獲得，國外已研製成放免一步法同時檢測GAD抗體和IA2抗體，替代ICA檢測，敏感性可由74%提高至85%^〔4〕，國內亟待研究並探討其對LADA的診斷價值。我們採用放射配體法檢測195例≥35歲起病已半年以上的非酮症2型糖尿病患者，GAD₆₅抗體陽性率為14.8%，聯合檢測ICA和GAD₆₅抗體陽性率達22.2%(兩種抗體中任一種陽性則為陽性)，提示我國LADA患病率較高。 LADA存在非胰島素依賴及胰島素依賴兩個臨床階段。對LADA的診斷與治療重點在非胰島素依賴階段。對初發成年糖尿病患者普查胰島自身抗體對早期診斷至關重要。現綜合提出LADA早期(非胰島素依賴階段)診斷依據供參考：①發病年齡＞15歲而發病6個月內無酮症發生；②發病時非肥胖；③伴甲狀腺或胃壁細胞等器官特異性自身抗體；④具有1型糖尿病易感基因；⑤胰島B細胞自身抗體(GAD、ICA和/或胰島素自身抗體等)陽性；⑥排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。具備第①點加上②、③、④點中任何一點則疑診，具備①、⑤、⑥三點可確診。鑒於自身免疫性糖尿病可發生於任何年齡2型糖尿病患者ICA或GAD抗體陽性率有隨增齡而降低的趨勢，建議暫將LADA起病年齡劃為＞15歲，以利於早期發現和處理。而要求發病6個月內無酮症發生是為了與成年酮症或酮症酸中毒起病的1型糖尿病相區別，後者亦屬自身免疫性糖尿病，但其非胰島素依賴階段較短(＜6個月)。線粒體基因突變糖尿病的臨床表現及胰島功能改變類似LADA，且ICA或GAD抗體亦可陽性，故需藉助其有母系遺傳史、耳聾及突變基因以鑒別並排除之。要求胰島自身抗體必須陽性是為了避免誤將2型糖尿病非自身免疫性緩慢胰島功能衰竭者診斷為LADA。因此，LADA的診斷應當綜合考慮。 LADA在非胰島素依賴時期治療的目的在於減少胰島自身免疫損害，儘可能保留殘存B細胞功能，延緩依賴胰島素階段出現和減少酮症酸中毒發生。可供嘗試的措施有：①使胰島B細胞休息：每日或間段注射小劑量胰島素治療；胰島素注射加服二氮嗪(diazoxide，開放鉀離子通道抑制胰島素分泌)^〔5〕；避免使用磺脲類降糖葯。這些措施均可減輕胰島B細胞負荷，減少胰島細胞免疫分子(自身抗原及MHC)表達及免疫損傷。②免疫抑制：小劑量環孢黴素A、硫唑嘌呤、或中藥雷公藤甙等，以干預T淋巴細胞增殖及對胰島B細胞的損傷作用。③促修復：長期口服煙醯胺可降低兒童1型糖尿病發病率，並延長新發1型糖尿病臨床緩解期。④免疫調節：皮內注射卡介苗可提高新發1型糖尿病的臨床緩解率。由於對LADA治療的研究資料甚少，上述措施主要借鑒於新發1型糖尿病的治療經驗^〔6，7〕，其中一些因效果不肯定，有毒副作用，價格昂貴等皆不夠成熟，只有小劑量胰島素注射療法較為可靠，且較實用，需要進一步積累經驗。同時可參考上述的幾種途徑，積極探索其他的治療方法。

參考文獻

1 Groop LC, Bottazzo GF, Doniach D. Islet cell antibodies identify latent type I diabetesin patients aged 35～75 years at diagnosis. Diabetes, 1986,35:237.2 Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non_insulin_dependent onset of disease. Diabetes, 1993,42:359.3 Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, et al. Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults:Classification based on immunological and genetic parameters. Diabetes, 1997,46:622.4 Wiest_Ladenburger U, Hartmann R, Hartmann U, et al. Combined analysis and singlestep detection of GAD₆₅ and IA2 autoantibodies in IDDM can replace the histochemical islet cell antibody test. Diabetes, 1997,46:565.5 Bjork E, Berne C, Kampe O, et al. Diazoxide treatment at onset preserves residual insulin secretion in adults with autoimmune diabetes. Diabetes, 1996,45:1427.6 Slover OH, Eisenbarth GS. Prevention of type I diabetes and recurrent β-cell destruction of transplanted islets. Endocr Rev, 1997,18:241.7 胡遠峰. 胰島素依賴型糖尿病的早期防治. 中華內分泌代謝雜誌， 1997，13：67.