全方位認識ADA 2017診療標準

近日，美國糖尿病學會（ADA）發布了2017版糖尿病診療標準（Standards of Medical Care in Diabetes-2017，以下簡稱「新指南」），全文依照慣例發表於《糖尿病護理》（Diabetes Care）雜誌1月增刊，針對其中14個有關臨床實踐問題的立場聲明，本報特邀相關領域知名專家進行點評。特邀點評專家（按姓氏拼音排序）北京大學第一醫院 郭曉蕙河北省人民醫院 郭藝芳中山大學附屬第一醫院 李延兵首都醫科大學附屬北京兒童醫院 吳迪解放軍第 306 醫院 許樟榮

第三軍醫大學大坪醫院 全軍高血壓代謝病中心 祝之明

促進健康和減少健康差距郭曉蕙教授 本章節的標題從原來的「改進照護的策略」改為現在的「促進健康和和減少糖尿病患者健康差距」。在新指南中增加了要評估患者的社會環境並且要為患者介紹當地社區資源和自我管理支持。結合標題名稱的更改和本章節的主要內容，不難發現，ADA對於糖尿病的管理已從糖尿病單純關注血糖進展到全面的健康管理。要求以患者為中心、而且是提供系統性的管理（即主動管理，而不是被動等待患者出了問題再作出反應）。糖尿病管理應該由醫生、護士、營養師、藥師和心理治療師組成的團隊來實施。對糖尿病患者的管理應從評估開始，評估不應僅僅局限在血糖、血壓、血脂等生物學指標，而是應擴展到社會經濟範疇，因為患者的生活環境、飲食狀況、保險狀況直接影響到患者的治療依從性。指南還建議應該日常評估患者的用藥依從性。總之，指南中設計的是根據循證證據的理想的健康管理方案，是我們的努力方向。糖尿病分型與診斷

郭曉蕙教授 新指南新增了1型糖尿病的病程分期（表），這是基於近年對於1型糖尿病一級親屬的研究而獲得的認識。如果糖尿病患者的一級親屬存在兩個或以上的自身免疫抗體，則發生胰島β細胞損傷的機會就會大大增加。這一病程分期對今後研究和治療方案確定有一定意義。近年隨著免疫學發病機制和治療干預方案的研發，針對不同分期的干預，必須基於對分期較為清楚的描述，以便在研究和干預中得以應用。這一分期尚有許多不甚清楚明了之處，需要開展更多研究來明確。此章節還討論了在口腔科患者中篩查糖尿病前期或糖尿病的問題，但尚需要探討可行性、效果及篩查的費用效果，有研究發現，30歲以上的口腔疾病患者中30%有糖代謝異常。新指南增加了一個新的表格描述單基因突變糖尿病的基因缺陷和臨床表現，這對我們認識單基因突變糖尿病並正確診斷和採取合適的治療十分必要。新指南依據最新數據取消了將分娩巨大兒列為發展成糖尿病前期和糖尿病的獨立風險因素。對於妊娠期糖尿病，分娩後檢測是否存在持續糖尿病的時間窗由原來的6~12周改為4~12周，主要目的是為了提高檢查率。指南中新增了移植後糖尿病內容。移植後由於需要使用免疫抑製劑，後者導致的糖代謝異常會損害移植的器官。因此，為確保移植器官的存活免疫抑製劑必須使用，但糖代謝異常也必須干預。篩查仍建議使用糖負荷試驗。

全面醫學評估和併發症評估許樟榮教授 ADA診療標準在國際上的影響很大，具有引導作用，其特徵是注重最近的研究成果、先進性、接地氣、獨立性。十年來，ADA診療標準最大的變化是「人性化」。在綜合評估方面，新指南首先強調醫生要主動傾聽，了解患者偏好和信仰、文化程度以及潛在的治療障礙；強調加強以患者為中心的溝通方式，來優化患者的健康結局和健康相關的生活質量。這裡既體現了人文關懷和醫患溝通的重要性，又強調了關注患者的健康結局和生活質量。因此，我們在制定臨床治療方案，確定患者的血糖、血壓、血脂等治療靶目標時，必須因人而異，避免過度檢查和過度醫療，避免由於過於強調達標而給患者的健康結局與生活質量帶來負面的影響。首次接待患者時，我們應該完成糖尿病及其併發症的基本評估，這些評估包括了患者的診斷、病型、有無併發症、並存疾病及其併發症的危險因素、代謝和危險因素的控制。最重要的心血管危險因素是血糖、血壓、血脂和體重，其他還包括吸煙、家族史、脂肪肝、高尿酸血症以及心理因素等。根據新指南和《中國2型糖尿病防治指南》的要求，初診的糖尿病患者都應該接受這些基本的評估，以便使治療方案更科學、更個體化、更便於執行和保持隨訪。新指南還對糖尿病患者的免疫接種提出了具體的要求，我國的指南在這方面並無要求，但這並不等於糖尿病患者不需要免疫接種，而是我們還缺乏這方面的大樣本的臨床實踐數據。此外，指南還要求我們臨床上關注到1型糖尿病患者有無自身免疫性疾病以及糖尿病患者有無並存認知障礙、人免疫缺陷病毒（HIV）感染、焦慮、抑鬱、進食行為障礙或嚴重的精神疾病等。根據我們的實踐，糖尿病患者中約有1/5～1/4的患者存在抑鬱狀態，另一方面，有嚴重精神疾病的患者往往有糖代謝異常，這既有飲食、運動的影響，也有藥物的作用。對糖尿病患者綜合全面的評估是實施合理治療和隨訪的基礎。藥物降糖方案許樟榮教授 1型糖尿病患者應該接受基礎和餐時胰島素治療或胰島素泵治療，美國的1型糖尿病患者大多接受胰島素泵治療，但我國接受胰島素泵治療的1型糖尿病患者的比例還不高，這與我國的醫保制度、患者教育管理等多因素有關。胰島功能很差、血糖很不穩定的1型糖尿病患者不應該接受一日2次的預混胰島素治療。容易發生低血糖的患者應該採用速效胰島素類似物治療，因為近年的許多臨床研究證實，速效胰島素類似物治療可以減少低血糖的發生風險。2型糖尿病治療的起始口服降糖葯仍然是二甲雙胍，但需要注意，二甲雙胍的長期使用有可能引起維生素B12缺乏，尤其是伴有貧血或周圍神經病的患者有必要定期監測維生素B12水平。在我國，對口服二甲雙胍的患者監測維生素B12水平的醫院很少，一方面與我國糖尿病患者一般都進食米面、乳製品和肉製品有關，另一方面也與我們缺少大樣本的服用二甲雙胍患者的血維生素B12水平的數據。新指南推薦在嚴重高血糖的患者中採用胰島素治療；對於沒有達到血糖目標的2型糖尿病患者，不應推遲胰島素的治療；對於長期血糖控制不良且已有動脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者，應該考慮恩格列凈（empagliflozin）或利拉魯肽治療。對於初發病的嚴重高血糖的患者開展胰島素強化治療、對於已經接受多種口服降糖葯治療但長期血糖控制不良的患者及早開始胰島素治療，我國的學者已經有共識。恩格列凈尚未進入中國市場，利拉魯肽的價格較貴且未能進入醫保，目前只能應用於少部分患者。但是，正如新指南指出的，對於2型糖尿病患者，我們必須高度重視多種心血管危險因素的綜合控制，更宜選用能夠降低心血管多種危險因素的降糖藥物。十年來，在糖尿病的藥物治療方面，最大變化在於胰島素的使用理念變得更加科學，降糖藥物選擇聯合用藥，以讓患者獲益最大。在未來，糖尿病治療用藥將更精準、更經濟。預防或延緩2型糖尿病：智能技術彰顯優勢許麗娟醫生、李延兵教授 與2016年指南相同的是，新指南建議糖尿病前期（糖耐量異常、空腹血糖受損或HbA1c水平5.7%～6.4%）患者至少每年監測1次血糖，並且利用可穿戴設備、移動APP等幫助改進生活方式，建議至少每周150分鐘中等強度運動、700 kcal的能量消耗，以達到減輕體重7%的目標。糖尿病前期患者可通過糖尿病自我管理教育（DSME）和糖尿病自我管理支持（DSMS）計劃接受教育和支持，以更有效地預防或延緩糖尿病發生。新指南更具體地列出了糖尿病風險評分量表，評分大於5分者要注意篩查血糖。該評分表也可以通過做成APP軟體來更好地預警高危人群。在該章節，生活方式干預仍被強調是重要的預防方式。而我國「大慶糖尿病預防研究」結果再次被新指南援引，顯示我國原創研究對糖尿病預防的貢獻。如何更好地預防或延緩糖尿病的發生，新指南也再次提出鼓勵使用新的互聯網技術、移動APP軟體等可作為生活方式干預的有效輔助手段。隨著我國智能手機的普及，健康飲食、熱量估算和各種運動軟體可大大促進人們改善不良生活習慣。如果生活方式干預後血糖仍未達標，指南則推薦二甲雙胍進行藥物預防，這一點尤其適用於肥胖［體質指數（BMI）≥35 kg/m2］、年齡小於60歲以及既往有妊娠期糖尿病者。但新指南指出，長期使用二甲雙胍的患者需注意維生素B12缺乏的可能性，特別對於貧血或周圍神經病變的患者需要補充維生素B12。

無論現行或以往指南都強調了糖尿病前期患者篩查和治療心血管危險因素的重要性。

控糖目標：個體化尤為重要許麗娟醫生、李延兵教授 糖尿病患者可通過自我血糖監測（SMBG）、動態血糖監測（CGM）和HbA1c來評估血糖是否達標。血糖控制的目標需要個體化。一般將HbA1c目標定為＜7%。但對於病程短、預期壽命長或無明顯心血管疾病的患者，血糖控制應更加嚴格（如HbA1c目標＜6.5%）；而對於病程較長、有嚴重低血糖病史、預期壽命有限、有嚴重微血管或大血管併發症以及經積極處理血糖仍難達標的患者，應採用較寬鬆的HbA1c目標（如，HbA1c目標＜8%）。低血糖發生是糖尿病血糖控制達標的主要限制因素。新指南不再將血糖≤3.9 mmol/L作為低血糖診斷標準，也不再將血糖≤2.2 mmol/L作為嚴重低血糖界值，而將臨床顯著低血糖定義為低於3.0 mmol/L。新指南將低血糖分為3個水平：血糖預警值（≤3.9 mmol/L）；臨床顯著低血糖（＜3.0 mmol/L）；嚴重低血糖（無特定血糖閾值，患者表現為嚴重認知障礙、需要他人幫助的低血糖）。2型糖尿病肥胖管理孫芳醫生、祝之明教授 新指南對於糖尿病合併肥胖的管理提出了相關建議，指出肥胖的管理有助於延緩糖尿病前期進展為臨床糖尿病，而對於糖尿病患者來說，超重和肥胖意味著更快的併發症進展以及難以控制的高血糖。新指南對飲食、減重藥物和外科手術3種體重管理方式給予重點推薦，同時指出，後兩種策略應在充分進行飲食、體育鍛煉和行為干預無效時給予，這與中國糖尿病學會倡導的飲食控制、體育鍛煉和行為干預應貫穿在糖尿病患者的體重管理全程基本一致，即使接受減重藥物或代謝手術後，仍應連續且堅持，才能保證效果最大化。新指南推薦極低熱量膳食（VLCD）作為短期飲食干預，減重效果明顯。但與低熱量膳食（LCD）比較，一些小型的研究顯示VLCD可能帶來更嚴重的抑鬱、膽石症，且復胖的概率更大，但證據等級比較低。因此，選擇何種熱量的限制策略，需要根據患者的依從性選擇合適的飲食限制方案，否則 VLCD可能反而帶來更多的併發症。對於不需要體重強化限制的患者來說，可選擇在原有熱量基礎上減少500～700 kcal/d的緩和方案。本推薦中並沒有對熱量來源的食物種類作出推薦，可參考英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）的推薦，在同等熱量的情況下，有證據顯示，高蛋白的食物可能帶來更少的體重增加，但證據級別較低。對於代謝手術治療肥胖的2型糖尿病，新指南根據不同BMI和合併的代謝危險因素、心血管併發症情況作出了不同推薦。對亞裔患者，適合進行代謝手術的BMI下調了2.5 kg/m2，而實際上我國糖尿病患者平均BMI為25 kg/m2。新指南沒有考慮亞裔患者中腹型肥胖所佔比例更大，更容易合併心血管代謝危險因素。針對中國糖尿病患者，應將腹圍超標作為代謝手術的考慮因素。我們開展的研究將腹圍超標（男性≥90 cm，女性≥85 cm）納入手術指征，結果顯示，對於這類2型糖尿病患者，無論BMI≥27.5 kg/m2或<27.5>生活方式管理郭曉蕙教授 本章節由原來的「治療的基礎和全面醫學評估」改為現在的「生活方式管理」，再次強調生活方式管理的重要性。新指南建議在處方多次注射胰島素患者的熱量時，應在碳水化合物熱量之外加上蛋白質和脂肪的熱量。因有研究發現蛋白質和脂肪的熱量會影響胰島素劑量。基於糖代謝益處的新證據，新指南建議，不能久坐不動，而應每隔30分鐘離開座位進行短時間活動。新指南強調了老年人進行平衡和靈活性訓練的重要性。在糖尿病治療中出現需要尋求心理治療的情況和幫助信息也首次在新指南中發布。兒童青少年糖尿病吳迪主任醫師 關於1型糖尿病（T1DM），新指南闡述：3/4的T1DM患者在18歲以下診斷。兒童青少年糖尿病因要面對生長發育、青春期性發育、學校生活等特殊性，以及兒童青少年存在自我管理能力不足、糖尿病酮症酸中毒易對神經認知造成損害等，而使其治療有獨特性。ADA著重強調了糖尿病自我管理教育（DSME）和自我管理支持（DSMS）的重要性。家庭參與，對兒童青少年糖尿病管理起到重要作用。任何一種胰島素治療方式，只要家庭能很好執行，就能起到良好的血糖控制作用。糖尿病治療團隊必須能夠評估教育、行為、情緒及社會心理因素對治療的影響。需要定期進行DSME 和 DSMS，尤其在孩子進入青春期需要獲得更獨立的自我管理時。對於青春期孩子，醫生與孩子共同探討糖尿病自我管理和治療方式，有助於孩子們有效管理疾病，增加依從性，改善預後。ADA再次強調：兒童青少年T1DM血糖控制目標為HbA1C＜7.5%。在安全前提下，使血糖儘可能降低。假如沒有過多低血糖發作，更低的HbA1C （＜7.0%）是合理的。新指南進一步簡化了目標血糖：餐前為5.0～7.2 mmol/L，睡前為5.0～8.3 mmol/L。同時提倡血糖控制目標宜個體化。在利益-風險評估的基礎上，儘可能設置更低的血糖控制目標。如果有頻繁低血糖或無意識低血糖發生，則需要調整血糖控制目標。當餐前血糖與HbA1C不相符時，需要加測餐後血糖。＜6歲的孩子需要避免強化治療帶來的低血糖風險，因為他們不能很好識別及管理低血糖。餐時-基礎胰島素、胰島素泵、加強血糖監測、制定血糖控制目標、從小加強糖尿病教育，都有助於血糖管理。診斷後，需要對相關合併症（如：甲狀腺疾病、麥麩病等自身免疫性疾病）進行篩查，及進行高血壓、血脂異常、心血管疾病、腎病、視網膜病變、神經病變等的篩查。ADA強調，雖然心血管事件發生於成年後，但動脈粥樣硬化的病理生理改變在兒童期即出現。對於糖尿病引起的血脂異常，以限制飽和脂肪酸（低於總熱卡的7%）及限制每日飲食中的膽固醇（＜200 mg/d）為主要治療。他汀類藥物不適用於10歲以下兒童。血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）為治療持續性蛋白尿的首選葯。ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）為治療高血壓首選葯。兒童青少年2型糖尿病（T2DM）在過去20年內顯著增長，其既不同於成人T2DM，也不同於兒童青少年T1DM，而有其獨特特徵：快速進行性β-細胞功能衰竭，以及快速發展的併發症。目前治療面臨的挑戰：由於兒童青少年中肥胖日益增多，區分T1DM或T2DM變得越來越困難。超重和肥胖在兒童T1DM中很普遍，而胰島自身抗體和酮症也可出現於有T2DM特徵（肥胖、黑棘皮）的兒童患者。10～19歲T2DM患者，6%以酮症酸中毒起病。準確判斷糖尿病分型是非常重要的，因為治療、教育、飲食、預後都不相同。兒童青少年T2DM的治療，目前僅推薦胰島素和二甲雙胍。酮症或酮症酸中毒起病的T2DM，必須予胰島素治療一段時期，待血糖恢復或接近正常後改用二甲雙胍治療。當不能很好鑒別T1DM或T2DM、或血糖控制不佳時［隨機血糖≥13.9 mmol/L和（或）HbA1C＞9%］，則必須予胰島素治療。T2DM孩子和家庭，必須積極改善生活方式，包括平衡飲食、規律運動及維持正常體重。微血管併發症和足部照護許樟榮教授 大量基於循證醫學的研究證明，糖尿病微血管併發症和足病可防可治。可防的關鍵是長期有效地控制好血糖和有關危險因素。可治的關鍵是及早發現併發症和科學合理的治療。篩查是及早發現糖尿病微血管併發症和足病的有效措施。新指南要求，對於病程5年以上的T1DM患者及所有的T2DM患者，首次接診時都應該安排患者完成微血管併發症如腎病、眼底病、神經病和足病篩查。及早的、有效的長期血糖控制可以逆轉微量白蛋白尿和早期、輕度的眼底病變，周圍神經病的臨床表現也可以得到逆轉。這已經在著名的DCCT、UKPDS等研究中得到證實。糖尿病足病治療困難，但是，引起足病的誘因往往是可以避免的。國內外的研究早已證實，糖尿病足潰瘍是造成糖尿病患者截肢的最常見原因，約有85%的糖尿病截肢是起因於足潰瘍。預防足潰瘍的發生和有效地治療足潰瘍就是降低糖尿病患者截肢率的最有效措施。最常見的糖尿病足潰瘍的誘因是穿不合適的鞋引起足皮膚受損、足皮膚的燙傷、足底胼胝或趾甲以及皮膚水皰處治不當引起的外傷。另一個重要的因素就是對於及早有效地治療足病的重要性認識不足，相當一部分患者在基層醫療單位沒有得到有效的治療，乃至於足潰瘍發展到嚴重感染、足壞疽才轉診到綜合性大醫院。故新指南要求：對所有糖尿病患者每年進行全面的足部檢查，以確定潰瘍和截肢的危險因素；所有糖尿病患者每次就診時應進行足部檢查；50歲及以上的糖尿病患者和有跛行癥狀或足背動脈搏動減弱或消失的患者應轉診進一步進行血管評估；對於足潰瘍及高危足患者和吸煙、有下肢併發症史、保護性感覺缺失（LOPS）、足畸形或外周動脈疾病的患者，推薦多學科協作管理和專業化的預防治療和終生監護。無論是眼底病、腎病、神經病還是足病，糖尿病的基本治療都是相似的，如：有效的血糖、血壓控制和血脂異常的糾正；健康的生活方式如戒煙和避免過度的不合適的運動；定期隨訪和糾正有關危險因素等。在此基礎上，根據篩查結果，採取更有針對性的治療措施，如腎病患者的ACEI或ARB治療、眼底病的激光治療、足病的綜合防治措施等。妊娠期糖尿病管理許樟榮教授 新指南強調對所有可能生育的女性糖尿病患者，從青春期開始，孕前諮詢應該被納入到常規糖尿病治療中。計劃懷孕或已經懷孕的T1DM或T2DM女性，應該諮詢有關糖尿病視網膜病變的發生及進展。對於妊娠糖尿病患者，生活方式改變是基礎治療，必要時加用藥物治療。ADA指南提到的可以用於妊娠糖尿病患者的口服降糖藥包括二甲雙胍和格列本脲。我國的指南中並未介紹口服降糖葯控制妊娠期高血糖，如果生活方式改變不能控制好高血糖，就需要胰島素治療。妊娠期的血糖監測非常重要。心血管疾病和風險管理郭藝芳教授 新指南繼續肯定控制血壓、血脂及抗血小板藥物治療對改善糖尿病患者臨床預後的重要性。與上版指南相比，新指南在降壓方面的主要變化在於放寬了伴糖尿病和高血壓的妊娠女性患者血壓控制目標，由110~129/65~79 mmHg更改為120~160/80~105 mmHg。此更改可使大量妊娠女性避免應用降壓藥物治療。對於伴糖尿病的高血壓患者，ACEI、ARB、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（CCB）和利尿劑均可用於初始與維持治療，不建議應用β受體阻滯劑。對合併微量白蛋白尿的患者，推薦將最大耐受劑量的ACEI或ARB作為一線降壓藥物。在血脂管理方面，繼續推薦以他汀治療為主要手段的血脂干預策略，急性冠狀動脈綜合征患者也可選擇中等強度他汀聯合依折麥布的治療方案。在抗血小板治療方面，新指南繼續肯定了伴有高危因素的糖尿病患者應用阿司匹林進行一級預防的必要性，建議≥50歲且伴至少1項危險因素［早發動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）家族史、高血壓、血脂異常、吸煙、蛋白尿］的糖尿病患者接受阿司匹林治療。新指南另一個值得關注的改變是正式推薦恩格列凈與利拉魯肽用於伴有心血管高危因素的糖尿病患者。EMPA-REG與LEADER試驗證實這兩種藥物有助於降低T2DM患者不良心血管事件發生率。這些藥物的問世為糖尿病患者的藥物治療開創了新紀元，但因價格昂貴，短期內尚難以在國內廣泛推廣應用。糖尿病住院管理：根據病情選擇適當方案許麗娟醫生、李延兵教授 對於不同病因住院的患者而言，無論高血糖還是低血糖，都與不良結局密切相關，因此住院患者的血糖管理要兼顧這兩個方面。與2016年指南大致相同，新指南建議對於血糖≥10 mmol/L的持續高血糖患者，應開始胰島素治療，並建議將血糖控制在7.8～10 mmol/L，但對於部分患者，更嚴格控制血糖（＜7.8 mmol/L）可能帶來更大益處。不能正常進食或進食較少的患者首選基礎胰島素或基礎加臨時胰島素方案，而對於進食較好的患者則可選用基礎胰島素加餐前胰島素治療。重症患者需要靜脈應用胰島素，應設置根據血糖波動進行胰島素輸注速度調節的書面或電腦程序。與國外住院患者疾病譜不同的是，我國部分患者因嚴重高血糖入院，包括新診斷和降糖藥物控制血糖欠佳的患者。對於這部分無嚴重併發症的患者來說，新指南建議的口服藥物聯合和升階梯治療方案並不能滿意控糖。筆者觀察到，對於這部分患者早期短程胰島素強化治療可能帶來長期獲益。新指南還強調，醫療機構應制定低血糖處理流程，對每位患者制定低血糖預防和治療計劃，並做好醫療文書記錄和追蹤。當血糖＜3.9 mmol/L時，應重新評估並改進治療方案，以防以後再次發生低血糖。出院時也應提供個體化的糖尿病治療計劃。

來源：《中國醫學論壇報》2017年2月9日C4～C6版

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