心血管疾病的藥物精準醫學

精準醫學是指綜合評估患者個體的基因、環境、生活方式差異後所採取的一種新的疾病綜合防治方法。精準醫學在臨床的應用涉及很多方面，既可在進行相關的基因和分子檢測後，將複雜的疾病分為不同的分子亞群，進行特異的基因靶向治療，也可開展與藥物療效相關的基因多態性的檢測，為臨床合理選擇治療藥物和治療劑量提供遺傳依據，最大限度地提高了臨床藥物使用的安全性及有效性，使臨床藥物使用達到療效最大化、損傷最小化、資源最優化的目標。

常見的心血管疾病包括心力衰竭、動脈粥樣硬化、高血壓、心律失常等，嚴重威脅人類健康。常規治療往往根據患者的病情，參照相關指南選擇合適的治療藥物和治療劑量，反覆觀察患者臨床表現及不良反應，及時調整治療藥物和治療劑量，不僅增加了不良反應發生風險和治療費用，也可能延誤最佳治療時機。而在常見心血管藥物使用前進行相關基因多態性檢測，根據患者的實際情況選擇個體化的治療藥物和治療劑量，可以更加高效、安全地治療疾病。本文對心血管疾病常用藥物精準治療進行綜述。

華法林是一種口服香豆素類抗凝藥物，通過抑制維生素K參與的凝血

因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成而發揮抗凝作用。主要用於預防和治療

靜脈血栓、肺血栓栓塞、心房纖維性顫動和心臟瓣膜置換術等所致的血

栓併發症，主要不良反應為出血。目前已發現與華法林相關的基因有12種，包括CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、CALU、NR1I3、EPHX1、GGCX、STX4、PRSS53、NQO1等。其中CYP2C9和VKORC1為研究較多、證據較充分的基因。

（1）CYP2C9基因多態性：華法林主要通過細胞色素P450酶系進行代謝，CYP2C9是其主要家族成員。在人群中存在一種野生型CYP2C9*1和CYP2C9*2～CYP2C9*9突變型，其中對華法林代謝影響最大的是CYP2C9*2、CYP2C9*3突變型，基因突變使酶活性改變而致華法林在體內的代謝減慢或增強。CYP2C9*2突變型對應的單核苷酸多態性（SNP）位點位於rs1799853，該位點基因突變後導致該突變型酶活性降低，華法林在體內蓄積，故臨床應用時需減少華法林的劑量。CYP2C9*3突變型不僅酶活性降低，使用華法林後不良反應發生風險也增加。對於該基因型的患者使用華法林前應進行CYP2C9基因檢測，根據基因檢測結果調整華法林的劑量或換藥，在保證療效的同時可降低不良反應發生風險。

（2）VKORC1基因多態性：VKORC1是維生素環氧化物還原酶複合體1，可將體內的環氧型維生素K還原為氫醌型維生素K，華法林抑制該酶而產生作用。人群中常見的基因型為AA、AG、GG。Schwarz等研究發現，GG或AG基因型患者較AA基因型患者凝血酶原時間國際標準化比值（INR）達標時間長，所需的華法林劑量也增加。故對於此類基因型的患者，在檢測其不良反應的情況下，可適量增加華法林的劑量，儘早使INR達標。

阿托伐他汀是3-羥基-3甲基戊二酸單醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑製劑，對膽固醇生物合成過程中的限速酶HMG-CoA發揮抑制作用，降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，主要不良反應為胃腸道不適、轉氨酶水平可逆性升高，罕見的不良反應為橫紋肌溶解。目前與阿托伐他汀相關的基因包括APOE、COQ2、LDLR、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、POR、ABCG8、MTTP、TNF、ABCG2等。其中APOE和COQ2為研究較多、證據較充分的基因。

（1）APOE基因多態性：APOE與脂蛋白的代謝和轉運關係密切，且與血清中三醯甘油的含量呈正相關。APOE基因型的改變會影響患者對阿托伐他汀治療的反應，人群中APOE常見的基因型為CC、CT、TT。CC基因型患者與CT、TT基因型患者相比，對阿托伐他汀治療的反應較差。在臨床用藥中，可檢測患者APOE基因多態性，對CC基因型的患者，增加阿托伐他汀的劑量或換用其他他汀類藥物，以達到較準確地控制患者血脂的目的。

（2）COQ2基因多態性：COQ2基因編碼羥基聚戊烯基轉移酶，後者是合成輔酶Q₁₀過程中一種重要的酶。COQ2基因多態性與使用阿托伐他汀後發生橫紋肌溶解的不良反應風險有關。COQ2常見的SNP位點位於rs4693075，人群中常見CC、CG、GG 3種基因型。其中基因型為CC的患者相較基因型為CG或GG的患者，發生肌病等不良反應的風險更低。因此在臨床用藥時，COQ2基因多態性檢測後，對於基因型為CG、GG的患者，可考慮換藥或減少阿托伐他汀的劑量，同時密切監測肌病的發生。

氯吡格雷是一種血小板聚集抑製劑，常與阿司匹林聯合用於急性冠狀動脈綜合征、急性心肌梗死及外周疾病的治療。氯吡格雷常見不良反應為出血性疾病和血液系統疾病。目前與氯吡格雷相關的基因有162種，常見基因包括CYP2C19、Pon-1、ABCB1。

（1）CYP2C19基因多態性：氯吡格雷為前葯，經細胞色素P450酶系將其代謝為活性代謝物而發揮抗血小板的作用。CYP2C19是細胞色素P450酶系的主要成員，參與氯吡格雷的代謝。人群中常見的基因型為CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17型，依據其對氯吡格雷的代謝速度，又分為快代謝型、普通代謝型、中間代謝型、慢代謝型。在中間代謝型和慢代謝型患者使用氯吡格雷過程中，常規劑量產生的活性代謝物減少，抑制血小板聚集作用減弱，形成血栓不良反應的風險增加。因此檢測CYP2C19基因多態性，基因型為中間代謝型和慢代謝型的患者需增加氯吡格雷的劑量或使用其他抗血小板聚集藥物替代治療。超快代謝型和普通代謝型的患者適當減少氯吡格雷的使用劑量，同時注意監測出血的發生風險。

（2）其他基因多態性：氯吡格雷與阿司匹林聯用可以抑制血小板聚集，防止缺血性事件再發。但臨床上不同的個體對藥物的反應大相徑庭，許多證據顯示氯吡格雷的劑量和臨床療效在不同個體間存在顯著差異。即使在服用標準劑量氯吡格雷治療後，仍有部分患者發生血栓栓塞等不良心血管事件，臨床上又稱氯吡格雷抵抗。現有研究表明ABCB1和Pon-1基因多態性可能與氯吡格雷抵抗有關。轉運體ABCB1基因突變時，則轉運效率下降，生物利用度下降；PON1基因突變時，其水解氯吡格雷生成活性巰基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。

美托洛爾具有較強的β1受體選擇性，可選擇性地阻斷β1腎上腺受體，降低心排血量、抑制腎素釋放，使心肌收縮力下降而降低血壓。並可阻斷交感神經活性增加、降低起搏細胞的自律性、延長室上性傳導時間而使心率減慢。主要用於治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺功能亢進、心臟神經官能症等，還可用於治療心力衰竭。主要不良反應包括低血壓、心動過緩、一度房室傳導阻滯及心力衰竭等。

（1）CYP2D6基因多態性：影響美托洛爾的基因有很多，其中研究較多的為CYP2D6基因，該基因編碼細胞色素P450酶系家族中重要的代謝酶，對多種臨床常見的藥物具有代謝作用。CYP2D6基因多態性導致其編碼的酶對美托洛爾的代謝作用喪失、下降或增強，間接影響美托洛爾的血葯濃度以及不良反應發生風險。CYP2D6的多種SNP改變使人群中出現了多種基因型，臨床上依據不同基因型組合對美托洛爾的代謝情況分為弱代謝型、中間代謝型、超快代謝型。荷蘭皇家藥師協會和藥物基因組學工作組織建議：基因檢測為弱代謝型和中間代謝型患者需減少美托洛爾的劑量，超快代謝型患者根據其療效或不良反應可逐漸增加美托洛爾的劑量，最大可至常規劑量的250%。

在心血管疾病的藥物治療方面，精準醫學結合藥物基因組學的研究，從基因角度評估個體化藥物治療的效果，臨床上更安全、高效地使用多種藥物，降低不良反應發生風險，減少治療費用。此外，精準醫學在心血管疾病的預防方面尚有一定作用。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是19種ALDH同工酶之一，可以保護心臟免受氧化壓力的破壞。過表達ALDH2基因消除醛類的毒性對人體是有利的，急性與慢性心血管疾病的發生均減少。流行病學研究也證實，攜帶ALDH2基因點突變（ALDH2*2）的個體對心臟疾病更易感。值得一提的是，近年研究顯示ALDH2能夠改善心力衰竭患者的預後、保護心肌缺血再灌注損傷，基因突變後造成酶活性下降，增加冠心病（CAD）和心肌梗死（MI）的發生風險（CAD：OR＝1.28，95%CI：1.10～1.48，P＝0.001；MI：OR＝1.58，95%CI：1.15～2.19，P＝0.005）。臨床工作中篩查人群ALDH2基因及其他相關基因多態性，可以綜合判斷不同個體未來發生心血管疾病的危險性，儘早地從生活方式和行為習慣等方面預防疾病的發生，對提高人群的健康水平具有重要意義。

精準醫學結合藥物基因組學的研究，為臨床選擇合適的藥物種類和藥物劑量提供遺傳依據，使臨床藥物使用達到療效最大化、損傷最小化、資源最優化。精準醫學的發展超越了傳統的個性化治療及現代的循證醫學模式，實現了基於基因層面的疾病診斷、治療、預防，對未來醫學的發展具有重要的推動作用。