專家述評：視神經炎的分類及診療進展
視神經炎（optic neuritis，ON）是由多種病因導致的急性視神經的炎性病變。隨著生物免疫學技術及影像學技術的發展，人們逐漸認識到這一貌似簡單的疾病背後的發病機制卻千差萬別，病變受累部位也不僅僅局限在視神經。國內亞洲人群的ON與西方典型的脫髓鞘視神經炎不論從發病年齡、臨床表現及預後均存在差異。本文通過總結目前ON的研究進展，結合國內臨床常見疾病譜，對ON的分類、診斷、鑒別診斷與治療做一概述，有助於臨床診療的規範化及個體化。
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流行病學
全球單側ON的年發病率為0.94/100000-2.18/100000。日本的流行病學數據顯示年發病率為1.62/100000，與全球平均發病率接近。Meta分析數據顯示，北半球及高緯度地區的發病率高，男女比例在北歐為1∶3。而日本1992-1993年新發病的550例患者中，男女比例為1∶1.22。目前尚無國內ON流行病學數據，但近期開展的全國範圍大規模流行病學調查結果有望在不久公布。
雙眼同時罹患的ON在白種人中發病率較低，de la Cruz等的回顧性分析中，4年間僅有15例患者，但在日本流行病學數據中高達28.2%。其原因與人種差異導致的ON疾病譜分布不同密切相關。在雙眼同時發病的患者中，發展為多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的概率較低，不同病因導致的ON患者預後差異很大。
有研究表明，中樞神經系統脫髓鞘疾病（包括ON）尚與EB病毒感染、感染後及HLA-DRB1*1501密切相關。
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分類
以往國內將ON按照受累部位分為球後ON（無視盤水腫）和視盤炎（伴有視盤水腫）。該分類雖然簡潔明了，但未從發病機制及臨床特性加以區分。2008年，Petzold等將免疫介導的ON患者結合臨床特徵、預後及血液水通道蛋白抗體（aquaporin 4-immunoglobulin G，AQP4-IgG）做了病因分類。
（1）MS相關ON（MS-ON）。ON是MS病程中的首次中樞神經系統脫髓鞘事件和（或）複發。患者如首次罹患ON可稱為臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）。25%的MS患者首發癥狀為ON，且確診的MS患者中75%伴有視神經受累。
（2）視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）相關ON（NMO-ON）。自2004年Lennon等發現NMO患者血清中存在特異性AQP4-IgG後，NMO已經從MS的疾病譜中獨立出來，成為單獨一類疾病。NMO病程中視神經受累可以是首發癥狀，也可以是病程的一部分。NMO-ON臨床轉歸與MS-ON不同：多為雙眼急劇視力下降或短期內雙眼先後受累；對糖皮質激素（簡稱激素）衝擊治療反應差；有發展為長節段橫貫性脊髓炎的風險。
（3）慢性複發性炎性視神經病變（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION）。患者對激素治療敏感，撤激素易複發，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中常伴有視神經鞘膜的強化，通常需要免疫抑製劑維持治療。
（4）孤立性ON（solitary isolated ON，SION）。病變經過長期隨訪僅局限在視神經，腦MRI正常，無MS證據。
（5）複發性孤立性ON（recurrent isolated ON，RION）。患者ON反覆發作，但無中樞系統MS樣損害。
上述分類強調了發病機制、臨床及影像學特徵，有助於指導患者預後的判斷和治療：MS-ON患者建議採用β干擾素類藥物進行免疫調節；NMO-ON患者應選擇相應的免疫抑製劑；CRION患者激素遞減應緩慢且需要加用免疫抑製劑。但不難看出CRION、SION及RION的分類中仍有交叉、重疊，部分可以相互轉化。很多系統性疾病，特別是結締組織病：結節病（sarcoidosis）、韋格肉芽腫（Wegener granulomatosis）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、乾燥綜合征（sjogren syndrome，SS）均可有視神經的受累，與CRION和RION的臨床表現相似。因此，上述分類並不能完全囊括臨床所有類型的ON，同時也表明ON疾病譜較廣泛，對其的認識尚有待深入。2014年中華醫學會發表了ON的診斷與治療專家共識，文中對ON的分類結合了病原學。2014年Toosy等的綜述中提出了典型ON與非典型ON的概念。
（1）典型 ON。特指與MS或中樞神經系統脫髓鞘疾病相關的ON：白種人多見；青年多見；急性單眼視力下降、視野缺損伴輕度轉眼痛；視盤正常或輕度水腫；激素衝擊治療後視功能顯著改善；可發展為中樞神經系統脫髓鞘疾病。
（2）非典型 ON。多見於亞洲及波利尼西亞人群；發病年齡＞50歲或＜12歲；雙眼同時或相繼受累；嚴重眶周疼痛或無痛; 嚴重視力喪失，在發病3周後仍無恢復或視力仍進行性下降；高度視盤水腫、出血，黃斑星芒樣滲出，視網膜水腫；前節炎症反應（圖1）。
該分類的意義在於將有發展為MS風險的ON患者明確診斷後，可以進行相應的預防性治療，而將不典型ON做進一步的病因學篩查：如結節病、SLE、SS、結核、梅毒、巴爾通體病、病毒感染等。
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臨床特徵
典型的ON為青、中年發病，女性多見，表現為急性單眼視力下降、視野缺損伴色覺障礙。疾病前期或初期有輕度轉眼痛。視力下降在數天內達到高峰，少數2周內仍可下降。視力可從20/20到無光感，發病時視力低於20/200的患者佔36%。色覺以紅色覺飽和度下降尤為明顯，患者常主訴視物發暗及水洗感。對比敏感度也是評價ON患者視功能損害的敏感指標之一。急性期視野缺損表型多樣：中心暗點、旁中心暗點、水平弓形缺損及偏盲在內的瀰漫或局灶性缺損。查體時視盤可表現為正常或輕度水腫，水腫患者約佔1/3。嚴重的視盤水腫及出血、視網膜大量滲出及黃斑星芒樣滲出，需要與其他疾病進行鑒別。單側ON或雙側病變不對稱時可存在相對性瞳孔傳入障礙（relative afferent pupillary defect，RAPD）。急性期影像學顯示視神經的信號異常、強化或增粗，部分有發展為MS風險的患者腦內可見脫髓鞘病灶（圖2、3）。
典型ON的治療效果良好，預後佳。北美著名的ON臨床試驗（ON treatment trial，ONTT）研究，不但早已成為ON循證醫學史上的里程碑，也是近20餘年來用於指導MS及其他中樞神經系統脫髓鞘疾病的原則之一。其核心結論為：①早期大劑量靜脈激素衝擊治療可以加速視力恢復，但不改變預後;②口服激素增加ON的複發，不推薦使用；③ON轉化為MS的概率與腦內脫髓鞘斑塊的數量成正比。
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鑒別診斷
視力下降與視野缺損是很多眼部疾患的共同癥狀，確診ON時需要詳細詢問病史並結合查體、必要的輔助檢查進行鑒別診斷。下述為常易誤診為ON的疾病。①非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）：中老年發病、晨起後出現無痛性水平視野缺損。視盤水腫、線狀出血（圖4）。激素治療後視功能無顯著改善。急性期MRI顯示視神經無明顯強化。腦內可存在少量點片狀缺血灶，與MS的硬化斑不同。②壓迫性視神經病變：後部壓迫早期視盤可表現正常或輕度蒼白，容易誤診為球後ON。壓迫性視神經病變常為無痛性，激素治療無效。如果患者臨床轉歸與典型ON不符，必須進行影像學檢查。③Leber遺傳性視神經病變：青年男性多見，表現為無痛性急性視力下降，雙眼可同時或間隔發病。急性期眼底視盤充血、色紅，但熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）顯示無熒光滲漏，為假性水腫。慢性病程，雙側視神經萎縮。診斷中，母系家族史為重要的依據，可行線粒體DNA的突變檢測以確診。④中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（簡稱中漿）：常因急性視物變暗、模糊就診。檢眼鏡（眼底鏡）下觀察視盤形態、顏色正常，易誤診為球後ON。但無明顯轉眼痛、無RAPD、Amsler格視物變形可將其與ON鑒別。視網膜相干光斷層掃描（optical coherent tomography，OCT）及FFA檢查可確診。⑤急性區域性隱匿性外層視網膜病變（acute zonal occult outer retinopathy，AZOOR）：多為青年女性，因急性視野遮擋就診。部分患者有閃光感、無明顯轉眼痛、RAPD可陽性、視盤周圍萎縮色素弧。視野檢查出現顳側缺損或生理盲點擴大。OCT檢查中可發現外層視網膜感光細胞層結構破壞。⑥眼眶炎性假瘤：急性視力下降伴眶周疼痛。影像學中除視神經及鞘膜信號異常外，尚有眼肌、軟組織、鄰近腦膜的強化（圖5）。對激素治療敏感，但撤激素後易複發。長期治療需要免疫抑製劑。該類疾病的部分特徵與CRION和RON類似，需要進一步行血液學檢查明確是否存在系統性疾病的潛在可能。⑦先天性視盤發育異常：擁擠、傾斜視盤、視盤玻璃疣等先天性發育異常的假性視盤水腫需要與ON鑒別。⑧非器質性視力下降：部分兒童的轉換障礙（癔症）可以雙眼視力下降來診，常診斷為「球後ON」。
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影像學檢查
影像學檢查是ON診斷及鑒別診斷中不可缺少的。ON急性期視神經信號異常、增粗、強化（圖2）。MS高風險患者腦內還可見無臨床癥狀的脫髓鞘病變（圖3）。我們發現不典型ON患者視神經的異常信號與典型ON存在差異。NMO患者急性期脊髓出現超過3個節段的損害，病灶可強化（圖6）。
眼眶及頭顱MRI可以清晰地顯示眶內或鞍區佔位，部分性質的腫瘤需要注射增強造影劑後顯示清晰。
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OCT的應用
OCT不但是鑒別視網膜疾病的重要輔助檢查，也可對ON患者視盤周圍視網膜神經節細胞及黃斑節細胞層厚度進行觀察隨訪，對患者的預後加以評估。Petzold等研究顯示，不論是ON還是無視神經受累的MS患者，視網膜神經纖維層（retinal nerve fibre layer，RNFL）均較正常同年齡組變薄。我們關於ON患者的隨訪研究也顯示了同樣的趨勢（圖7）。
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治療及進展
ON治療的循證醫學證據來自ONTT研究，在此基礎上針對不同類型的ON均有一些指南。
（1）急性發作期。大劑量激素靜脈衝擊治療，後續口服激素維持，逐漸減量。典型ON患者可用甲潑尼龍琥珀酸鈉1g或500mg每日1次靜脈注射，連續3d。隨後用醋酸潑尼松1mg/kg/d口服，在2周內減停。不典型ON患者3d衝擊治療後如耐受性好，甲潑尼龍琥珀酸鈉可減半繼續使用3-5d。特別注意不典型ON患者口服激素減量應緩慢。注意激素禁忌，使用前簽署知情同意書。
（2）MS-ON緩解期治療。首次ON發作伴MRI顱內脫髓鞘病灶的患者，需要聯合神經科專家共同給予預防性治療。治療藥物包括β干擾素、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠單抗等，根據患者的性別、年齡、婚育情況、經濟條件選擇。
（3）NMO-ON。急性發作期激素衝擊治療同前，但口服激素需要緩慢減量並維持在中小劑量（2.5-20mg/d），同時加用免疫抑製劑：硫唑嘌呤、麥考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌等。由於上述免疫抑製劑起效需時較長，故短期口服激素需要維持，以免複發。利妥昔單抗（rituximab）作為一種CD20單抗已在歐洲作為治療NMO的一線藥物，但在國內尚未大規模用於臨床。
（4）其他不典型ON。這類患者的治療急性期同前，但目前針對進一步提高視功能及預防複發沒有統一的指南，治療需個體化。部分患者由於存在結締組織疾病需要與風濕免疫專家共同診療。
（5）其他。血漿交換與靜脈注射丙種球蛋白主要針對重症ON患者或大劑量激素使用無效或禁忌者。NMO患者聯合使用大劑量激素與血漿交換，視力預後優於單純激素治療。丙種球蛋白靜脈注射的療效尚存爭議，早先小樣本循證醫學研究顯示無效，但個別臨床觀察中患者仍有獲益。國內由於血漿交換實施困難且費用昂貴，目前尚無循證醫學證據。
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展望
ON雖然為最常見的視神經疾病，但其病因複雜，臨床表現不盡相同，且亞洲人群具有自身的特徵。對其流行病學特徵及發病機制的深入研究，有助於臨床診斷及疾病治療的個體化。
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