吸入性糖皮質激素與長效β2-受體激動劑聯合應用治療哮喘的原則(頁 1) - 合理用藥知識（...

吸入性糖皮質激素與長效β2-受體激動劑聯合應用治療哮喘的原則中國實用內科雜誌 2007年2月第27卷第4期醫學界對支氣管哮喘(以下簡稱「哮喘」)的認識主要經歷了以下過程: 20世紀70年代,多數學者認為哮喘發作是由支氣管痙攣所致,因而短效β2-受體激動劑(SABA)一度成為治療哮喘的首選藥物,但SABA在發揮平喘作用的同時掩蓋了氣道炎症,長期單一應用可引起細胞膜上β2-受體的下調,造成「快速減敏」和「耐葯」現象,最終導致哮喘病死率升高; 80年代,研究者發現氣道慢性非特異性炎症的存在是哮喘發病機制中的主要因素,吸入性糖皮質激素(ICS)被認為是治療哮喘的最主要藥物;進入90年代後,氣道重塑是哮喘患者氣道慢性炎症的實質性病理改變逐漸得以證實,並且逐漸發現ICS和長效β2-受體激動劑(LABA)聯合應用是目前治療哮喘最為有效且科學合理的方法。對此,全球哮喘防治創議(GINA)及我國哮喘防治指南指出,對於單純ICS治療控制不理想的病人,推薦以ICS聯合LABA治療作為首選[1-2]。1　ICS/LABA聯合治療哮喘的理論依據及其機制 ICS和LABA作用機制和靶位不同,兩者聯合應用具有互補作用。ICS具有良好的局部抗炎作用,主要通過與細胞內的受體結合形成有活性的受體類固醇複合物,並以二聚體形式移行至細胞核與特異核酸序列結合,從而參與炎性基因的轉錄過程,最終達到抑制炎性細胞的滲出、上皮細胞的增生和損傷以及基底膜的增厚等治療目的。由於LABA具有高度親脂性,所以能夠完全被平滑肌細胞膜吸收,吸收後的藥物分子移動至膜上β2-受體所在之處,其側鏈與β2-受體緊密結合,興奮β2-受體,最終使氣道平滑肌鬆弛,對支氣管產生持久的舒張作用。此外, LABA還有抑制氣道高反應性和炎症介質釋放的作用,而ICS能增強肺組織細胞膜上β2-受體的轉錄和呼吸道黏膜上β2-受體蛋白的合成,並能降低β2-受體的不敏感性和耐藥性。β2-受體激動劑能通過細胞分裂素活化蛋白激酶的作用使ICS受體磷酸化,從而激活無活性的ICS受體,使受體對類固醇的刺激更敏感,增強ICS效能,由此可見,聯合應用更具有協同效應[3]。2　ICS/LABA聯合治療哮喘的適應證 (1)中至重度哮喘患者。(2)正在應用吸入性糖皮質激素治療的但仍有癥狀者。(3)定期使用支氣管擴張劑治療並需要增加吸入性糖皮質激素的患者。(4)已在使用有效劑量吸入性糖皮質激素和LABA哮喘控制良好的患者。(5)對輕度持續哮喘者,必要時也可採用聯合治療方法加強對癥狀的控制,最終達到減少吸入激素劑量的目的(患者合併有心血管疾病時,應用LABA需謹慎,必要時應與心血管內科醫師共同制訂有效治療方案)。3　ICS/LABA製劑的類型及其特點3.1　單葯製劑　單葯製劑即每種吸入裝置僅包含1種藥物(ICS或LABA)。ICS吸入製劑主要有氟替卡松(輔舒酮)、倍氯米松(必可酮)、布地奈德(普米克)等; LABA吸入製劑主要有沙美特羅(施立穩)、福莫特羅(奧克斯)等。 吸入裝置是支氣管擴張劑臨床效果的一個重要決定因素,最初的製劑以氣霧劑為主,但是氣霧劑有效沉積於肺部的劑量相對較低,而且由於其含有一定量的拋射劑或潤滑劑,從而可能引起突發性支氣管收縮。很快,乾粉吸入劑的問世解決了上述問題,其裝置有碟和都保。都保體積小、容易操作、劑量調節方便並且不含拋射劑。多個吸入器多次的聯合吸入治療使得患者一方面認為操作煩瑣,可能導致患者混淆用藥,從而嚴重影響到患者的治療依從性;另一方面,分別採用2個裝置吸入可能會導致懸浮微粒的重疊,直接影響到藥物在肺內的有效分布和沉積,不利於兩者充分發揮藥理作用。3.2　複合製劑　複合製劑即每種吸入裝置包含2種藥物(ICS + LABA)。1999年, Glaxo wellcome公司推出的seretide(舒利迭)被臨床醫生和哮喘患者看好,舒利迭每泡含沙美特羅和氟替卡松2種成分,該葯2002年在我國上市以來,醫患雙方反映均較好。理想的協同作用,需要2種藥物在同一位點上達到足夠的濃度。沙美特羅和氟替卡松2種藥物包含在同一種懸浮微粒中,使得2種藥物分子彌散均衡,而且2種藥物的受體在同一細胞上,增加了2種藥物成分相互作用的機會。因此,目前多數學者認為,吸入複合氟替卡松/沙美特羅乾粉劑較分別通過2個裝置吸入能夠提高患者用藥的依從性,同時其療效也較分別吸入更好。 複合氟替卡松/沙美特羅吸入劑起效時間為30 min左右,因此應用該藥物針對氣道慢性炎症的長期維持過程中,一旦患者出現哮喘急性發作癥狀,仍然需要起效迅速的沙丁胺醇、特布他林等SABA類吸入劑進行應急治療。為了更好地解決上述問題,英國阿斯利康公司推出了一種新的複合型吸入劑信必可,信必可是一種每日2次使用的哮喘治療藥物,含有吸入性糖皮質甾體類激素布地奈德和β2-完全受體激動劑福莫特羅。該葯已於2005年8月在我國上市,最近已獲得國家食品藥品管理局(FDA)批准應用。由於福莫特羅兼有速效(3 min內起效)和長效支氣管擴張作用,因此單用一個布地奈德/福莫特羅複合吸入裝置作為維持治療和按需緩解治療方法為哮喘治療提供了新策略,這一點已被多數學者所接受[4-5]。4　ICS/LABA聯合治療哮喘的應用策略4.1　ICS/LABA聯合治療哮喘的治療目標　(1)在提高患者依從性的基礎上,能夠早期、快速、有效控制哮喘急性發作癥狀並維持肺功能的良好狀態。(2)在上述基礎上,力求維持較低劑量ICS的吸入從而達到最大限度的減少ICS的全身性不良反應。4.2　ICS/LABA聯合治療哮喘的給葯配伍　我國哮喘患者分布地區廣闊,經濟差異明顯,在應用聯合治療過程中亦應結合當地具體情況確定採用何種聯合方式。(1)單葯製劑的聯合使用,可以採用1種ICS加1種LABA同時聯合治療, ICS可以選用氟替卡松、倍氯米松、布地奈德, LABA可以選用沙美特羅、福莫特羅。根據患者的經濟情況及依從情況選用不同的品種和劑型,並根據病情確定ICS和LABA應用的劑量。(2)複合製劑目前主要有氟替卡松/沙美特羅和布地奈德/福莫特羅2種,可酌情選用其一。4.3　ICS/LABA聯合治療哮喘的給藥劑量模式　對於複合製劑而言,由於2種藥物在作用機制、起效及維持時間等方面的差異,不同的製劑在給藥劑量模式上有所不同。(1)氟替卡松/沙美特羅(舒利迭)的劑量模式稱之為固定劑量療法(FD),所謂固定劑量主要是針對吸入性糖皮質激素而言,因為在患者哮喘癥狀取得良好甚至是完全控制之後、降級治療之前的3~6個月期間,患者的藥物治療劑量是固定的。在此期間,如果出現哮喘急性癥狀, SABA可以作為應急藥物按需使用。(2)與固定劑量療法相對應的是可調節維持療法(AMD),代表藥物是布地奈德/福莫特羅(信必可),AMD療法強調「在適當的時間給予適當水平的治療」或者說「根據病情的變化在不同的時間分別給予不同的治療強度」,即在哮喘癥狀出現惡化之初或者出現急性發作預兆之時迅速給予較高強度治療措施,使之快速有效地減輕發作程度或者使之免於急性發作[6]。信必可在應用過程中,若患者癥狀加重,可以直接增加信必可的吸入量而不必另外吸入SABA或者ICS。4.4　ICS/LABA聯合治療哮喘的階梯療法　在臨床實踐中,常常涉及的問題是初始劑量如何確定,常規的思路是從低劑量開始,根據患者的癥狀和肺功能情況確定用藥劑量和頻次。如果療效不佳,應及時採用「升級」療法,加大藥物劑量以期取得良好的控制效果。若患者病情較重,則不應拘泥於「升級」療法,亦可採用較大的初始劑量使患者首先得到充分治療,使病情及時緩解後再「降級」治療,逐步減至最低有效控制劑量。降級過程中,一般應先減少LA-BA用量直至停用,然後逐漸減少ICS用量直至停葯;若應用複合製劑如布地奈德/福莫特羅,則可以先過渡到布地奈德加福莫特羅階段,然後逐漸減少福莫特羅用量直至停用,最後再逐漸減少布地奈德用量直至停用。4.5　ICS/LABA聯合治療哮喘的療程　哮喘患者原則上需要長期應用ICS,少數患者甚至需要終生應用。目前尚未發現較長時間(1年)應用LABA能夠導致「快速減敏」或者「耐葯」的情況,在臨床應用中需要密切觀察。「升降級」治療過程中各階段持續時間應根據GINA及我國制訂的哮喘防治指南進行調整。必須注意的是,布地奈德/福莫特羅(信必可)在國內外上市時間均較短,儘管國外一些大型臨床試驗證明其優勢,並且認為在臨床降級治療過程中,其降級「速度」快於其他同類藥物,在臨床實踐中,應根據患者實際情況及臨床醫生的經驗綜合考慮其用藥方案及療程持續時間,以期獲得最佳的臨床效果。
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