中國2型糖尿病防治指南（2017年版）(四)

高血糖的藥物治療

要點提示

●生活方式干預是糖尿病治療的基礎，如血糖控制不達標（HbA1c≥7.0%）則進入藥物治療（A）

●二甲雙胍、α-糖苷酶抑製劑或胰島素促泌劑可作為單葯治療的選擇，其中，二甲雙胍是單葯治療的首選（A）

●在單葯治療療效欠佳時，可開始二聯治療、三聯治療或胰島素多次注射（B）

一

口服降糖藥物

高血糖的藥物治療多基於糾正導致人類血糖升高的兩個主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌受損。根據作用效果的不同，口服降糖葯可分為主要以促進胰島素分泌為主要作用的藥物（磺脲類、格列奈類、DPP-4抑製劑）和通過其他機制降低血糖的藥物（雙胍類、TZDs、α-糖苷酶抑製劑、SGLT2抑製劑）。磺脲類和格列奈類直接刺激胰島b細胞分泌胰島素；DPP-4抑製劑通過減少體內GLP-1的分解、增加GLP-1濃度從而促進胰島b細胞分泌胰島素；雙胍類的主要藥理作用是減少肝臟葡萄糖的輸出；TZDs的主要藥理作用為改善胰島素抵抗；α-糖苷酶抑製劑的主要藥理作用為延緩碳水化合物在腸道內的消化吸收。SGLT2抑製劑的主要藥理作用為通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收來增加腎臟葡萄糖的排出。

糖尿病的醫學營養治療和運動治療是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。在飲食和運動不能使血糖控制達標時應及時採用藥物治療。

2型糖尿病是一種進展性的疾病。在2型糖尿病的自然病程中，對外源性的血糖控制手段的依賴會逐漸增大。臨床上常需要口服藥物間及口服藥與注射降糖葯間（胰島素、GLP-1受體激動劑）的聯合治療。

（一）二甲雙胍

目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。雙胍類藥物的主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。許多國家和國際組織制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯合中的基本用藥。對臨床試驗的系統評價顯示，二甲雙胍的降糖療效（去除安慰劑效應後）為HbA1c下降1.0%～1.5%，並可減輕體重^[101-103]。在我國2型糖尿病人群中開展的臨床研究顯示，二甲雙胍可使HbA1c下降0.7%～1.0%^[104-105]。在500～2 000 mg/d劑量範圍之間，二甲雙胍療效呈現劑量依賴效應^[104,106]，在低劑量二甲雙胍治療的基礎上聯合DPP-4抑製劑的療效與將二甲雙胍的劑量繼續增加所獲得的血糖改善程度和不良事件發生的比例相似^[107-108]。UKPDS結果證明，二甲雙胍還可減少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡^[78]。在我國伴冠心病的2型糖尿病患者中開展的針對二甲雙胍與磺脲類藥物對再發心血管事件影響的臨床隨機分組對照試驗結果顯示，二甲雙胍的治療與主要心血管事件的顯著下降相關^[109]。單獨使用二甲雙胍不導致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的風險。二甲雙胍的主要不良反應為胃腸道反應。從小劑量開始並逐漸加量是減少其不良反應的有效方法。雙胍類藥物禁用於腎功能不全[血肌酐水平男性>132.6 μmol/L（1.5 mg/dl），女性>123.8 μmol/L（1.4 mg/dl）或預估腎小球濾過率（eGFR）<45>^[110]、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術的患者。正在服用二甲雙胍者當eGFR在45～59 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1之間時不需停用，可以適當減量繼續使用。造影檢查如使用碘化對比劑時，應暫時停用二甲雙胍^[110]。二甲雙胍與乳酸性酸中毒發生風險間的關係尚不確定^[111]。長期使用二甲雙胍者應注意維生素B12缺乏的可能性。

（二）磺脲類藥物

磺脲類藥物屬於胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降低血糖。磺脲類藥物可使HbA1c降低1.0%~1.5%（去除安慰劑效應後）^[112]。前瞻性、隨機分組的臨床研究結果顯示，磺脲類藥物的使用與糖尿病微血管病變和大血管病變發生的風險下降相關^[40,46,113]。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲類藥物如果使用不當可導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可導致體重增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。消渴丸是含有格列本脲和多種中藥成分的固定劑量復方製劑。消渴丸的降糖效果與格列本脲相當。與格列本脲相比，消渴丸低血糖發生的風險低，改善糖尿病相關中醫癥候的效果更顯著^[114]。

（三）TZDs

TZDs主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前在我國上市的TZDs主要有羅格列酮和吡格列酮。在我國2型糖尿病患者中開展的臨床研究結果顯示TZDs可使HbA1c下降0.7%~1.0%（去除安慰劑效應後）^[115-117]。

TZDs單獨使用時不導致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯合使用時可增加低血糖發生的風險。體重增加和水腫是TZDs的常見不良反應，這些不良反應在與胰島素聯合使用時表現更加明顯。TZDs的使用與骨折和心力衰竭風險增加相關^[118-119]。有心力衰竭（紐約心臟學會心功能分級Ⅱ級以上）、活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限2.5倍及嚴重骨質疏鬆和有骨折病史的患者應禁用本類藥物。

（四）格列奈類藥物

格列奈類藥物為非磺脲類胰島素促泌劑，我國上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此類藥物主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐後血糖，可將HbA1c降低0.5%~1.5%^[120]。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨使用或與其他降糖葯聯合應用（與磺脲類降糖葯聯合應用需慎重）。在我國新診斷的2型糖尿病人群中，瑞格列奈與二甲雙胍聯合治療較單用瑞格列奈可更顯著地降低HbA1c，但低血糖的風險顯著增加^[121]。

格列奈類藥物的常見不良反應是低血糖和體重增加，但低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用^[120]。

（五）α-糖苷酶抑製劑

α-糖苷酶抑製劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐後血糖。適用於以碳水化合物為主要食物成分和餐後血糖升高的患者。國內上市的α-糖苷酶抑製劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。在我國2型糖尿病人群開展的臨床研究結果顯示：

（1）在初診的糖尿病患者中每天服用300 mg阿卡波糖的降糖療效與每天服用1 500 mg二甲雙胍的療效相當；

（2）在初診的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖療效與DPP-4抑製劑（維格列汀）相當；

（3）在二甲雙胍治療的基礎上阿卡波糖的降糖療效與DPP-4抑製劑（沙格列汀）相當。α-糖苷酶抑製劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs或胰島素聯合使用。在中國冠心病伴IGT的人群中的研究顯示阿卡波糖能減少IGT向糖尿病轉變的風險^[122-125]。

α-糖苷酶抑製劑的常見不良反應為胃腸道反應如腹脹、排氣等。從小劑量開始，逐漸加量可減少不良反應。單獨服用本類藥物通常不會發生低血糖。用α-糖苷酶抑製劑的患者如果出現低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或澱粉類食物糾正低血糖的效果差。

（六）DPP-4抑製劑

DPP-4抑製劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內的失活，使內源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌^[126]。目前在國內上市的DPP-4抑製劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。在我國2型糖尿病患者中的臨床研究結果顯示DPP-4抑製劑的降糖療效（減去安慰劑效應後）為：可降低HbA1c0.4%~0.9%^{[104-105,126-140]}。單獨使用DPP-4抑製劑不增加低血糖發生的風險，DPP-4抑製劑對體重的作用為中性或輕度增加^[126]。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變發生風險^[141-143]。在2型糖尿病患者使用沙格列汀的心血管結果評估研究中觀察到在具有心血管疾病高風險的患者中，沙格列汀的治療與因心力衰竭而住院的風險增加相關^[142]。在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時，應注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。在有肝、腎功能不全的患者中使用利格列汀時不需要調整劑量^[126]。我國的研究顯示在二甲雙胍聯用西格列汀的基礎上加格列美脲、格列奇特緩釋片、瑞格列奈或阿卡波糖後可以進一步降低HbA1c^[144]。

（七）SGLT2抑製劑

SGLT2抑製劑通過抑制腎臟腎小管中負責從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血液循環中葡萄糖水平的作用^[145-146]。SGLT2抑製劑降低HbA1c幅度大約為0.5%～1.0%；減輕體重1.5～3.5 kg，降低收縮壓3～5 mmHg。我國的研究與國際研究一致。SGLT2抑製劑與其他口服降糖藥物比較，其降糖療效與二甲雙胍相當。在具有心血管高危風險的2型糖尿病患者中應用SGLT2抑製劑恩格列凈或卡格列凈的臨床研究結果顯示，該藥物可使主要心血管不良事件和腎臟事件複合終點發生髮展的風險顯著下降，心衰住院率顯著下降^[81,147]。SGLT2抑製劑單獨使用時不增加低血糖發生的風險，聯合胰島素或磺脲類藥物時，可增加低血糖發生風險。SGLT2抑製劑在中度腎功能不全的患者可以減量使用。在重度腎功能不全患者中因降糖效果顯著下降不建議使用。SGLT2抑製劑的常見不良反應為生殖泌尿道感染，罕見的不良反應包括酮症酸中毒（主要發生在1型糖尿病患者）。可能的不良反應包括急性腎損傷（罕見）、骨折風險（罕見）和足趾截肢（見於卡格列凈）^{[81,146,148-150]}。

目前在我國被批准臨床使用的SGLT2抑製劑為達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。

二

GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，並能延緩胃排空，通過中樞性的食慾抑制來減少進食量^[151-153]。目前國內上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽^[154-158]，均需皮下注射。GLP-1受體激動劑可有效降低血糖，並有顯著降低體重和改善TG、血壓和體重的作用。單獨使用GLP-1受體激動劑不明顯增加低血糖發生的風險。GLP-1受體激動劑可以單獨使用或與其他降糖葯聯合使用。多項臨床研究結果顯示，在一種口服降糖葯（二甲雙胍、磺脲類）治療失效後加用GLP-1受體激動劑有效。GLP-1受體激動劑的常見不良反應為胃腸道癥狀（如噁心、嘔吐等），主要見於初始治療時，不良反應可隨治療時間延長逐漸減輕。

研究報道，利拉魯肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危險因素的2型糖尿病患者中應用，具有有益的作用及安全性^[80,159-160]。

三

胰島素

要點提示

●2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖葯聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，應儘早（3個月）開始胰島素治療（A）

●2型糖尿病患者的胰島素起始治療可以採用每日1~2次胰島素（A）

●胰島素的多次注射可以採用每天2~4次或持續皮下胰島素輸注（CSII）方法（A）

●對於HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L同時伴明顯高血糖癥狀的新診斷2型糖尿病患者可考慮實施短期（2周至3個月）胰島素強化治療（A）

（一）概述

胰島素治療是控制高血糖的重要手段。1型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命，也必須使用胰島素控制高血糖，並降低糖尿病併發症的發生風險^[161]。2型糖尿病患者雖不需要胰島素來維持生命，但當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時，仍需使用胰島素，以控制高血糖，並減少糖尿病併發症的發生危險^{[40,46-48,162-163]}。在某些時候，尤其是病程較長時，胰島素治療可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。

醫務人員和患者必須認識到，與口服藥相比，胰島素治療涉及更多環節，如藥物選擇、治療方案、注射裝置、注射技術、SMBG、根據血糖監測結果所採取的行動等^[164-165]。與口服藥治療相比，胰島素治療需要醫務人員與患者間更多的合作，並且需要患者掌握更多的自我管理技能。開始胰島素治療後應繼續指導患者堅持飲食控制和運動，並加強對患者的教育和指導，鼓勵和指導患者進行SMBG並掌握根據血糖監測結果來適當調節胰島素劑量的技能，以控制高血糖並預防低血糖的發生。開始胰島素治療的患者均應通過接受有針對性的教育來掌握胰島素治療相關的自我管理技能，了解低血糖發生的危險因素、癥狀以及掌握自救措施。

根據來源和化學結構的不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。根據作用特點的差異，胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規（短效）胰島素、中效胰島素（NPH）、長效胰島素、長效胰島素類似物、預混胰島素和預混胰島素類似物。胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但在減少低血糖發生風險方面胰島素類似物優於人胰島素。

（二）胰島素的起始治療

1.1型糖尿病患者在發病時就需要胰島素治療，且需終身胰島素替代治療^[161]。

2.新發病2型糖尿病患者如有明顯的高血糖癥狀、發生酮症或酮症酸中毒，可首選胰島素治療。待血糖得到良好控制和癥狀得到顯著緩解後再根據病情確定後續的治療方案。

3.新診斷糖尿病患者分型困難，與1型糖尿病難以鑒別時，可首選胰島素治療。待血糖得到良好控制、癥狀得到顯著緩解、確定分型後再根據分型和具體病情制定後續的治療方案。

4.2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖葯治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，即可開始口服降糖葯和起始胰島素的聯合治療^[72]。

5.在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病），出現無明顯誘因的體重顯著下降時，應該儘早使用胰島素治療。

6.根據患者具體情況，可選用基礎胰島素或預混胰島素起始胰島素治療。

（1）胰島素的起始治療中基礎胰島素的使用^[166-167]：①基礎胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當僅使用基礎胰島素治療時，保留原有各種口服降糖藥物，不必停用胰島素促泌劑。②使用方法：繼續口服降糖葯治療，聯合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.1~0.3 U·kg^-1·d^-1。根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整1～4 U直至空腹血糖達標。③如3個月後空腹血糖控制理想但HbA1c不達標，應考慮調整胰島素治療方案。

（2）預混胰島素的使用^[168-170]：①預混胰島素包括預混人胰島素和預混胰島素類似物。根據患者的血糖水平，可選擇每日1~2次的注射方案。當HbA1c比較高時，使用每日2次注射方案。②每日1次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2 U·kg^-1·d^-1，晚餐前注射。根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整1～4 U直至空腹血糖達標。③每日2次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4U·kg^-1·d^-1，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據空腹血糖和晚餐前血糖分別調整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。④1型糖尿病在蜜月期階段，可短期使用預混胰島素每日2～3次注射。預混胰島素不宜用於1型糖尿病的長期血糖控制。

（三）胰島素的多次治療^[171-178]

1.多次皮下注射胰島素

在胰島素起始治療的基礎上，經過充分的劑量調整，如患者的血糖水平仍未達標或出現反覆的低血糖，需進一步優化治療方案。可以採用餐時+基礎胰島素（2~4次/d）或每日2~3次預混胰島素進行胰島素強化治療。使用方法如下：

（1）餐時+基礎胰島素：根據睡前和餐前血糖的水平分別調整睡前和餐前胰島素用量，每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直至血糖達標。

開始使用餐時+基礎胰島素方案時，可在基礎胰島素的基礎上採用僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素的方案。之後根據血糖的控制情況決定是否在其他餐前加用餐時胰島素。

（2）每日2~3次預混胰島素（預混人胰島素每日2次，預混胰島素類似物每日2～3次）：根據睡前和三餐前血糖水平進行胰島素劑量調整，每3～5天調整1次，直到血糖達標。

研究證明在2型糖尿病患者採用餐時+基礎胰島素（4次/d）與每日3次預混胰島素類似物進行治療時，降低HbA1c的效能、低血糖發生率、胰島素總劑量和對體重的影響在兩組間無明顯差別^[174]。

2.持續皮下胰島素輸注（CSII）

CSII是胰島素強化治療的一種形式，需要使用胰島素泵來實施治療。經CSII輸入的胰島素在體內的葯代動力學特徵更接近生理性胰島素分泌模式。與多次皮下注射胰島素的強化胰島素治療方法相比，CSII治療與低血糖發生的風險減少相關。在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。

CSII的主要適用人群有：1型糖尿病患者、計劃受孕和已孕的糖尿病婦女或需要胰島素治療的GDM患者、需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者。

3.短期胰島素強化治療方案^[179-183]

對於HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L伴明顯高血糖癥狀的新診斷2型糖尿病患者可實施短期胰島素強化治療，治療時間在2周至3個月為宜，治療目標為空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖＜10.0 mmol/L，可暫時不以HbA1c達標作為治療目標。胰島素強化治療時應同時對患者進行醫學營養及運動治療，並加強對糖尿病患者的教育。胰島素強化治療方案包括基礎-餐食胰島素治療方案（多次皮下注射胰島素或CSII）或預混胰島素每天注射2或3次的方案。具體使用方法如下。

（1）多次皮下注射胰島素：基礎+餐時胰島素每日1～3次注射。血糖監測方案需每周至少3 d，每天3～4點血糖監測。根據睡前和三餐前血糖水平分別調整睡前和三餐前的胰島素用量，每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。

（2）每日2～3次預混胰島素（預混人胰島素每日2次，預混胰島素類似物每日2～3次）：血糖監測方案需每周至少3 d，每天3～4點血糖監測。根據睡前和餐前血糖水平進行胰島素劑量調整，每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。

（3）CSII：血糖監測方案需每周至少3 d，每天5～7點血糖監測。根據血糖水平調整劑量直至血糖達標。

對於短期胰島素強化治療未能誘導緩解的患者，是否繼續使用胰島素治療或改用其他藥物治療，應由糖尿病專科醫師根據患者的具體情況來確定。對治療達標且臨床緩解者，可定期（如3個月）隨訪監測；當血糖再次升高，即：空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐後2 h血糖≥10.0 mmol/L的患者重新起始藥物治療。

（四）特殊情況下胰島素的應用

圍手術期、感染、妊娠（見相關章節）。

（五）胰島素注射裝置和注射技術^[164]

患者可根據個人需要和經濟狀況選擇胰島素注射裝置[胰島素注射筆（胰島素筆或特充裝置）、胰島素注射器或胰島素泵]。

胰島素注射裝置的合理選擇和正確的胰島素注射技術是保證胰島素治療效果的重要環節。接受胰島素治療的患者應接受與胰島素注射相關的教育，以掌握正確的胰島素注射技術。

胰島素注射技術相關的教育內容包括：胰島素治療方案、注射裝置的選擇及管理、注射部位的選擇、護理及自我檢查、正確的注射技術（包括注射部位的輪換、注射角度及捏皮的合理運用）、注射相關併發症及其預防、選擇長度合適的針頭、針頭使用後的安全處置。

2型糖尿病胰島素治療路徑見圖3。

圖32型糖尿病胰島素治療路徑

註：HbA_1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖

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