乾貨整理：華法林的臨床應用要點

一、華法林的抗凝強度和用藥劑量

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關。

1．抗凝強度

華法林最佳的抗凝強度為INR 2.0～3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強度INR<2.0的抗凝治療。除特殊說明，華法林的強度均為INR目標範圍2.0～3.0。

2．初始劑量

隨華法林劑量不同大約口服2～7天後出現抗凝作用。ACCP9建議，對於較為健康的門診患者，華法林初始劑量10mg，2天後根據INR調整劑量，主要來源於VTE的治療研究。中國人心房顫動的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg。

?為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負荷劑量。治療不緊急（如慢性心房顫動）而在門診用藥時，由於院外監測不方便，為保證安全性，也不建議給負荷劑量。

?建議中國人的初始劑量為2～3mg（國內華法林主要的劑型為1mg、2.5mg和3mg），可在2～4周達到目標範圍。

?某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。

?如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5天以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，並調整劑量，當INR達到目標範圍並持續2天以上時，停用普通肝素或低分子肝素。

?華法林抵抗的患者需要高出平均劑量5～20倍才能達到抗凝療效，原因較複雜，應個體化處理。

3．劑量調整

?治療過程中劑量調整應謹慎，頻繁調整劑量會使INR波動。

?如果INR連續測得結果位於目標範圍之外再開始調整劑量，一次升高或降低可以不急於改變劑量而尋找原。

?華法林劑量調整幅度較小時，可以採用計算每周劑量，比調整每日劑量更為精確。

?INR如超過目標範圍，可升高或降低原劑量的5％～20％，調整劑量後注意加強監測。

?如INR一直穩定，偶爾波動且幅度不超過INR目標範圍上下0.5，可不必調整劑量，酌情複查INR，可數天或1～2周。

二、華法林的治療監測

華法林的劑量-效應關係在不同個體有很大差異，因此必須密切監測防止過量或劑量不足。治療監測的頻率應該根據患者的出血風險和醫療條件。

?住院患者口服華法林2～3天後開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標並維持至少2天。此後，根據INR結果的穩定性數天支1周監測1次，根據情況可延長，出院後可每4周監測1次。

?門診患者劑量穩定前應數天至每周監測一次，當INR穩定後，可以每4周監測一次。如果需調整劑量，應重複前面所述的監測頻率直到劑量再次穩定。

?由於老年患者華法林清除減少，合併其他疾病或合併用藥較多，應加強監測。

?服用華法林INR穩定的患者最長可以3個月監測一次INR。

三、INR異常或出血時，應該如何處理？

INR升高超過治療範圍，根據升高程度及患者出血危險採取不同的方法（表1）。服用華法林出現輕微出血而INR在目標範圍內時，不必立即停葯或減量，應尋找原因並加強監測。患者若出現與華法林相關的嚴重出血，首先應該立即停葯，輸凝血酶原複合物迅速逆轉抗凝，還需要靜脈注射維生素K1 5~10mg。

表1 INR異常升高或出血時的處理

註：維生素K1可以靜脈、皮下或口服，靜脈內注射維生素K1可能會發生過敏反應，而口服維生素K1的起效較慢。當需要緊急逆轉抗凝作用時，也可以靜脈內緩慢注射維生素K1。當應用大劑量維生素K1後繼續進行華法林治療時，可以給予肝素直到維生素K1的作用消失，患者恢復對華法林治療的反應。

當患者發生出血併發症，但同時又需要抗凝治療來預防栓塞（如機械性心臟瓣膜或有心房顫動及其它危險因素的患者）時，長期治療非常困難。可以考慮以下兩種方法：（1）找出並治療出血的原因；（2）是否可以降低抗凝強度。如果能夠找到可逆性的出血原因，可採取多種方法來治療導致出血的病因（如積極的抗潰瘍治療），或者在合適的患者改用抗血小板藥物。

四、哪些藥物和食物可能影響華法林的作用？

很多藥物、飲食可改變華法林的葯代動力學。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應加強監測INR。

表2 藥品、食品、膳食補充劑與華法林的相互作用：增強

表3 藥品、食品、膳食補充劑與華法林的相互作用：抑制

五、華法林的臨床應用

1．心臟瓣膜病

心臟瓣膜病合併下列情況時應給予華法林抗凝：

?風濕性二尖瓣病合併竇性心律的患者，如左心房大於55 mm或已經發現左心房血栓的患者。

?風濕性二尖瓣病合併心房顫動的患者或發生過栓塞的患者。

?原因不明的卒中合併卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中複發的患者。

?植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置換術後建議服用華法林3個月。

?植入人工機械瓣膜的患者，根據不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術後INR目標為2.0～3.0，而二尖瓣置換術後建議INR目標為2.5～3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標為2.5～3.5。

?植入人工瓣膜發生感染性心內膜炎的患者，應該首先停用華法林，隨後評估患者是否需要進行外科手術干預以及是否有中樞神經系統受累的癥狀，確認患者病情穩定、無禁忌症和神經系統併發症後，可以重新開始華法林治療。

2．非瓣膜病房顫

?首先評估血栓栓塞和出血風險，可使用CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分。

?CHA2DS2-VASc為0分，大多數情況下不需要藥物來預防卒中；CHA2DS2-VASc為1分，使用抗凝藥物是合理的，需要與醫生討論是否用藥；CHA2DS2-VASc≥2分，需抗凝治療以預防卒中。抗凝藥物可選擇華法林。

3．心腔內血栓形成

前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分數＜40％，心尖前壁運動異常）的患者：

?未置入支架：前3個月應用華法林聯合低劑量阿司匹林75～100 mg/日。此後停用華法林，雙聯抗血小板治療至12個月。

?置入裸金屬支架：推薦三聯治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75 mg/日）1個月；第2～3個月，應用華法林加一種抗血小板治療，此後停止華法林治療，繼續應用二聯抗血小板治療12個月。

?置入藥物洗脫支架：建議三聯治療（華法林 低劑量阿司匹林 氯吡格雷75 mg/日）3～6個月，此後停用華法林，繼續應用雙聯抗血小板治療至12個月。

4．穩定性冠心病

?口服華法林的患者合併穩定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。

5．急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術後

?長期服用華法林的患者在ACS急性期，首先應停葯，INR降到2.0以下時，再給予靜脈抗凝治療。

?所有患者需首先評估出血風險，並盡量選擇裸金屬支架。

?華法林與氯吡格雷和/或阿司匹林聯合應用時應加強凝血監測，並將INR調控在2.0～2.5。

表4 經皮冠狀動脈介入治療患者的華法林使用

備註：a.出血危險評估採用HAS-BLED≥3分為高危；b.雙聯抗血小板為阿司匹林75～100mg/d 氯吡格雷75mg/d。

6．冠狀動脈介入和器具植入術的圍術期

?長期服用華法林患者在介入操作術和起搏器植入術圍術期建議與外科手術相似：術前5天停葯，隨後根據患者血栓的風險採取相應的「橋接」治療。

?有經驗的醫院可不停用治療強度的華法林，而直接進行冠脈造影或PCI。此時，選擇橈動脈途徑可進一步減少出血，盡量不使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。

?對於植入起搏器的患者，研究顯示也可以不停用華法林，繼續服用華法林患者的不良事件發生率較低。

參考文獻：

[1] 中華醫學會心血管病學分會, 中國老年學學會心腦血管病專業委員會. 華法林抗凝治療的中國專家共識. 中華內科雜誌. 2013, 52（1）:76-82.

[2] 胡大一. 華法林臨床應用中國專家共識（基層版）. 布克醫學出版事業部. 2013-9

[3] 中華醫學會心電生理和起搏分會, 中國醫師協會心律學專業委員會心房顫動防治專家工作委員會. 心房顫動：目前的認識和治療建議—2015. 中華心律失常學雜誌. 2015, 19(05): 321-384.

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