現在我們有了基因測序，what next？過去30年里，基礎醫學和轉化醫學研究發現，當很多腫瘤的「驅動基因」發生異常

過去30年里，基礎醫學和轉化醫學研究發現，當很多腫瘤的「驅動基因」發生異常—突變或不恰當表達時，可以導致癌症的發生。早些時候，一些針對這些基因的臨床實驗取得了讓人矚目的結果，所以這一領域藥物的研發和審批都發展十分迅速。這些藥物的使用一般都要求腫瘤患者存在相應的異常基因，比如，只有當乳癌和胃癌患者Her2高表達時才能使用赫賽汀（Herceptin），還有惡性黑色素瘤患者需要有BRAFV600突變才可以使用BRAF抑製劑Vemurafenib。早期的腫瘤研究著重關注那些「顯性的」基因改變，比如，研究那些將細胞拖入腫瘤惡性特質的驅動基因。最經典的例子就是抑制慢性粒細胞白血病（CML）重排Abl基因活性的藥物伊馬替尼（Imatinib），這是一個真正意義上的、不含糊的靶向治療藥物。此外，還有後來在肺癌中應用的EGFR和ALK抑製劑等。因此，目前關於靶向治療的臨床實驗大多也是據此將患者分層，並且有靶標的患者獲益很明顯，比如，肺癌領域的EURTAC研究比較了EGFR突變的肺癌患者一線實驗厄洛替尼（Erlotinib）治療，這個實驗在納入174名患者後就被終止了，因為中期評估發現一線使用厄洛替尼能夠兩倍延長PFS。但是，厄洛替尼早在五年前被批准用於所有肺癌晚期患者的二線治療，是因為當時一個納入700人的研究證明（不考慮EGFR狀態），厄洛替尼能夠輕微延長患者生存期（2.2m vs 1.8m）。可見，同樣的藥物，不同的人群選擇，治療效果就有明顯的差異。一個反面的例子是，關於多靶點抑製劑藥物索拉非尼（sorafenib）的研究分別在1000多名沒有明確靶點的腎細胞癌、肝細胞癌及甲狀腺癌患者中進行，遺憾的是，我們並沒有找到這個靶向藥物的最獲益亞群，而更讓人迷惑的是，索拉非尼可能還通過抑制VEGF受體來起效。近十年來，腫瘤基因測序發展迅速，相關的研究也涉及到基因的各個方面，比如：DNA單核苷酸多態性（SNP）檢測基因單點突變、基因比較雜交（Comparative genomic hybridization, CGH）研究基因片段的缺失或增加，以及染色體的重排等等。最近，也有基因某種突變在幾個基因、整個外顯子或者全基因組的重新測序確認的研究。此外，關於RNA和腫瘤「表型基因組」（epigenome）的研究也日益增多，比如甲基化、組蛋白修飾、翻譯因子作用於DNA（transcription occupancy on DNA）等等的研究也在進行。隨著上述研究的深入，越來越多患者依據其腫瘤組織的基因數據被分類、被分層。這樣的患者分層是否真的合適目前以基因為中心的治療。這裡有兩個問題：1.如何能夠將患者的基因數據最合理的使用，從而實現「精準腫瘤治療」？2.患者應該如何根據基因特點進行更合理的分類？一個值得注意的是，很多不同組織類型的腫瘤都有類似的突變。比如，BRAFV600E突變在結直腸癌中佔5-8%，在甲狀腺乳頭狀癌中佔30-70%，此外，也有少部分肺癌、腦腫瘤含有這個突變。儘管在惡性黑色素瘤中使用Vemurafinib（BRAF V600靶向）效果良好，但是目前其他有同樣突變的腫瘤使用這個藥物的效果則讓人失望。近期的研究證明，EGFR信號通路可以通過旁路激活而繞過BRAF信號通路，這說明，在這些藥物不敏感的腫瘤中，BRAF被激活的意義目前尚不明確。所以，在腫瘤中出現頻率較少、但是卻能橫跨很多腫瘤類型的突變是目前靶向治療的一個攻克難點。最近，一種叫做「籃子」研究（basket study）的研究方式給我們提供了一種選擇：很多不同種類的腫瘤如果含有同一個突變，均放在一起研究。這是因為某個腫瘤很少見或者某個突變比較少，單個腫瘤類型進行研究時很難完成大規模的入組。同時，這些少見腫瘤/突變的患者往往有巨大的新葯需求，但是關於它們的研究卻往往停滯不前。但是，這種籃子研究也有缺點，比如：分組困難、臨床應用及監管部門審批治療為難，並且，由於驅動基因在不同的腫瘤中作用並不一致，所以研究某個腫瘤的驅動基因的時候，必須結合疾病基因的「上下文」來考慮。另外一個值得探討的話題是腫瘤的分類依據。目前，儘管實體腫瘤還是按照腫瘤的組織類型和解剖學位置分類，而血液系統腫瘤的分類則很大程度上按照惡性細胞的驅動基因/起源進行分類。比如，兒童最常見的B細胞淋巴細胞白血病（B-ALL），目前已經根據起源分為10-12種，發生頻率在1-30%之間，這樣的分類能夠更好的指導白血病的個體化治療。在實體瘤中，類似的研究則是進展十分緩慢。固然這樣的分類方法在診斷和治療上有其缺陷性，但是，我們將腫瘤依據突變基因重新分類則是非常有前景的方法。隨著我們對驅動基因和靶向藥物了解的增多，可以預見的是，未來的腫瘤分類是依賴對靶向治療藥物的有效反應進行的。對於腫瘤分類的探索，我們如果能夠綜合考慮表達、序列、表觀的信息重新進行綜合分類，我們有理由期待一個真實可靠的「腫瘤亞型」可以確定出來。尤其是腫瘤表觀學的信息上，我們更需要加強研究。目前，一些對腫瘤綜合基因信息的應用和探索已經在臨床實驗中進行。比如NCI批准了1000餘名患者將基因綜合信息應用與臨床治療的決策當中。我們有理由相信這種努力能夠使得目前這麼多靶向藥物的療效最大化。如何實施？首先，在病理學分型的基礎上，標註幾百個目前已知的基因的信息，包括驅動基因以及其他有作用的基因。將這些信息綜合考慮後，對每個患者進行個體化的治療決策。此外，這種做法還能夠給其他的前沿的研究提供組織庫進行試驗和觀察。此外，通過這樣的研究，我們或許還能夠發現那些少見腫瘤的特異性的靶點，比如，2011年的一個研究發現，48個罹患毛細胞白血病（hairy cell leukemia, HCL）的患者均有BRAF V600E這個突變，而HCL是一種相對少見的疾病，而使用Vemurafenib則給他們帶來了切實的好處。腫瘤的全面測序和分析是未來的方向，更重要的是利用它，我們或許能夠重新評估和定義腫瘤類型、指導腫瘤藥物的研發、點明未來的治療方向。這需要大家齊心協力設計更多全測序相關的臨床實驗，腫瘤醫生和研究者們，也應該有這樣的意識和思考。
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