銀屑病和白血病，是先有雞還是先有蛋？

06-20

一．病例資料

患者，男，67歲，軀幹及四肢反覆起鱗屑性紅斑10餘年，於入院前3月余，無明顯誘因出現頭暈、乏力、心慌、氣短，活動後明顯加重，不思飲食，並伴有膝關節酸困不適，無發熱、寒戰，無明顯咳嗽、咳痰，無鼻出血、牙齦出血、皮膚紫癜。患者未予重視，近日自覺上述癥狀進行性加重，為求進一步系統診治，前來我院就診。我院急救中心查血常規示：WBC 0.91×10^9/L(↓)，RBC 1.11×10^12/L(↓)，HGB 47g/L(↓)，PLT 12×10^9/L(↓)。遂以「全血細胞減少原因待查」收住我院血液科。查體：T 37.3℃，貧血貌，全身皮膚及粘膜蒼白，瞼結膜蒼白，口唇及四肢末梢甲床蒼白，全身淺表淋巴結未觸及腫大，肝脾肋下未觸及。皮膚科情況：軀幹及四肢軀幹及四肢伸側皮膚可見大小不等紅斑和鱗屑性損害，部分為浸潤性斑塊，表面覆銀白色鱗屑。患者於10餘年前確診為尋常型銀屑病後，曾嘗試過多種藥物治療，具體藥物不詳，近2年長期口服甲氨蝶呤片治療。

二、實驗室檢查

血常規：WBC 0.91×10^9/L(↓)，NE 6.6%(↓)，LY 90.1%（↑），MO 3.3%，RBC 1.11×10^12/L(↓)，HGB 47g/L(↓)，PLT 12×10^9/L(↓)。凝血功能：PT 14.0s，APTT 26.7s，Fbg 1.08 g/L(↓)，FDP 64.5mg/L（↑），D-dimer 7700μg/L（↑），AT:A 54%(↓)。貧血三項：鐵蛋白 425.7ng/mL，葉酸 3.70nmol/L(↓)，維生素B12 237.0pmol/L。直接抗人球蛋白試驗：陰性。自身抗體全套：均為陰性。傳染病四項：HBsAg(-)，抗-HBs(+),抗-HBc(+)，HBsAg(-)，抗-HBe(+)，抗-HCV(-)，抗-TP(-)，抗-HIV(-)。骨髓穿刺髓片分類計數：原粒4.0%，早幼粒80.5%，中性晚幼粒1.0%，中性分葉核0.5%；中幼紅1.0%，晚幼紅2.5%；G:E=24.6:1；淋巴細胞10.0%，網狀細胞0.5%。外周血片分類計數：早幼粒2%，淋巴細胞98%。

三、診療經過：

入院後積極完善相關輔助檢查，心電圖示：竇性心律，心電軸不偏，異常心電圖—完全性右束支傳導阻滯，部分ST-T改變；腹部B超示：膽囊結石，肝、胰、脾、雙腎未見明顯異常；胸部CT示：雙肺炎性改變，雙側胸腔積液、右側葉間裂積液並雙側胸膜增厚；骨髓穿刺塗片示：多考慮AML-M3骨髓象，建議做染色體核型分析及融合基因檢測。流式細胞術：符合APL免疫表型，請結合FISH-PML-RARα檢查結果綜合考慮。染色體核型：46,XY,del(7)(q31),t(15;17)(q22;21)[10]。PML-RARα融合基因：陽性。綜合上述檢查結果，確診為：急性早幼粒細胞白血病。遂給予全反式維A酸化療，以及止血、補充凝血因子、糾正貧血、抗感染、平喘、化痰、利尿等對症支持治療，療程中患者出現呼吸道及泌尿系出現癥狀及凝血功能明顯異常（PT 20.4s，INR 0.67，APTT 28.2s，Fbg 0.54g/L，TT 25.1s），患者家屬主動要求出院，建議繼續住院治療並定期隨診。

四、文獻複習

急性白血病和銀屑病的關係一直為國內外學者所關注。最早的認識是予細胞毒藥物(誘變劑)治療銀屑病後出現急性白血病。最常見的是乙亞胺及其衍生物乙雙嗎啉。亦有在予丙亞胺治療銀屑病後誘發白血病的報道。急性髓細胞白血病（AML）是造血幹細胞克隆性疾病，是一組高度異質性的惡性血液病，經常伴有染色體重現性異常。而銀屑病是遺傳和環境等多種因素相互作用的多基因遺傳性疾病，確切機制不清。AML與銀屑病的關係近年來受到國內學者關注，國外研究相對較少。有研究認為是藥物誘發染色體畸變導致白血病，也有研究報道銀屑病患者本身存在易患白血病的傾向，伴銀屑病的AML患者更容易出現染色體非重現性結構異常。

銀屑病是一種慢性複發性炎症性皮膚病，具體發病機制不明，但一般認為T細胞的活化及其引起的後續免疫炎症反應是銀屑病發生和發展的關鍵環節。乙雙嗎啉及其衍生物作為免疫抑製劑，其作用機製為抑制DNA的生物合成並對體液免疫有抑制作用，早期因不良反應小而應用於銀屑病的治療，但隨後出現了大量銀屑病合併白血病的報告。有關研究證明，乙雙嗎啉為DNA拓撲異構酶Ⅱ抑製劑，可以導致染色體斷裂和易位，引起治療相關性白血病，特別是伴有(15；17)易位的急性早幼粒細胞白血病(AML-M3)多見，因此1984年國際上將其列為禁用藥物。國家食品藥品監督管理局於2002年10月發出停止生產和銷售此種葯。但在臨床中發現從未服用乙雙嗎啉甚或未服用任何治療銀屑病藥物的患者亦有發生白血病的情況，進一步研究發現，乙雙嗎啉治療相關性白血病最常見的是AML-M3，其次是AML-M2b，而既往大規模的白血病流行病學調查顯示，AML-M2a和M5是AML中最常見的，其次才是AML-M3，以上結果提示，銀屑病患者發生白血病的類型與無銀屑病的白血病患者的類型存在差異，銀屑病並發白血病最常見的類型是AML-M3，其特點是異常早幼粒細胞無限增殖伴分化受阻，95％以上的患者具有t(15；17)染色體異常使15號染色體上的早幼粒細胞白血病基因(PML)與17號染色體上的維A酸受體僅(RARα)基因融合，表達PML/(RARα)融合蛋白。AML-M3是白血病中可以用全反式維A酸(ATRA)達到完全緩解的疾病。同ATRA一樣，砷劑也僅用於AML-M3的治療。而對於銀屑病的治療，無論是ATRA還是砷劑，也都是有效的，二者在治療上存在共同點。

國內外均有大量有關銀屑病合併白血病的報道，且部分患者與治療並無相關性。以下報道則更能引起注意，2004年高源香等報道了姐弟同一年齡先後患銀屑病合併急性粒細胞白血病2例，且弟弟患銀屑病未經治療，此報告表明，銀屑病不僅與遺傳有關，推測銀屑病與白血病間有著某種聯繫。有文獻報道，患有嚴重銀屑病的患者在並發白血病進行同種異基因骨髓移植後其銀屑病也隨之痊癒，並且隨訪多年未複發。國內有學者採用免疫組化方法和原位雜交法研究發現在銀屑病患者進行期斑塊狀皮損中PML蛋白表達高於相鄰非皮損區及恢復期皮損，而正常表皮基本不表達PML蛋白，並且PML蛋白表達強的部位角質形成細胞凋亡明顯，推測PML蛋白表達增加所致的誘導凋亡增加可能是角質形成細胞過度增殖的自穩機制，而長時間的過度表達可能增加PML基因的突變。應用他扎羅汀(主要成分是維A酸)治療銀屑病，PML表達降低非常顯著。提示他扎羅汀可能通過某種機制來調節表皮PML的基因表達，從而抑制銀屑病表皮細胞增殖，並誘導其正常分化。

既往認為，銀屑病繼發的白血病是某些藥物(誘變劑)導致的治療相關性白血病，目前很多學者則認為，銀屑病患者基因組存在不穩定性及DNA修復能力的缺陷，有易患白血病的傾向，且以AML-M3多見，而PML基因是參與AML-M3的關鍵基因。PML基因的功能及其在銀屑病皮損中表達增高可知其在銀屑病發生髮展過程中起重要作用，而銀屑病患者的PML基因是否存在致病性突變及其在銀屑病患者血液系統中的表達情況尚待研究。